曾超，于盼盼 ，李彩虹 ，陈万里，朱振宇 ，齐新

心力衰竭（心衰）是各种心脏结构或功能性疾病损伤心室充盈和（或）射血功能的结果，是一种复杂的临床综合征［1］。在心衰的发展过程中，心室重构在其病理生理学中起着重要作用［2］。有研究发现，生长分化因子15（GDF-15）是反映心血管功能和疾病的独立生化标志物［3］。血清GDF-15水平是高血压患者左心室重构的独立预测因子［4］，并且与老年人左心室质量呈正相关。在非缺血性扩张型心肌病患者中，血清GDF-15水平与心肌纤维化程度相关［5］。但血清GDF-15水平与心衰患者心室重构的关系尚不清楚。本研究通过检测心衰患者血清GDF-15与Ⅰ型前胶原羧基端肽（PⅠCP）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）的变化并分析其相关性，探究GDF-15与心衰患者心室重构的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月—2016年6月天津市人民医院心血管内科收治的心衰患者219例，其中男113例，女106例，平均年龄（69.95±11.91）岁，均符合2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南中心力衰竭的诊断标准［6］。心衰患者所患基础疾病主要包括：冠心病、高血压、糖尿病。按照美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级分为Ⅰ级组58例、Ⅱ级组39例、Ⅲ级组47例、Ⅳ级组75例。按照左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）水平，LVEF＜0.45为射血分数减低心衰组（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF组）69例，LVEF≥0.45为射血分数保留心衰组（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF组）150例。心衰组排除标准：感染、肿瘤、肝肾功能衰竭、近期（3个月内）有不稳定型心绞痛或急性心肌梗死、心脏瓣膜病、心肌病、心肌炎、骨关节疾病、风湿性疾病、慢性肺部疾病、慢性肝脏疾病、甲状腺疾病、近期有重大创伤、手术、其他内分泌及免疫性疾病。选取同期我院体检中心经检查（包括：体格检查、超声心动图）无器质性疾病的健康体检者32例为对照组，男女各16例，平均年龄（69.22±4.34）岁。2组年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获得天津市人民医院医学伦理委员会批准，批件号：（2015）年快审第（C01）号。标本采集均与患者签署相关知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 超声心动图检查 研究对象由我院经验丰富的心脏超声医师行超声心动图检查。测量左室舒张末期内径（LVEDD）、左房内径（LA）、室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）以及LVEF，连续测量3次，取平均值。并根据Devereux公式计算左心室质量（LVM），LVM（g）=1.04［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］-13.6；左心室质量指数（LVMI，g/m2）=LVM/体表面积（BSA）（m2）；BSA（男）=0.005 7×身高（m）+0.012 1×体质量（kg）+0.088 2，BSA（女）=0.007 3×身高（m）+0.012 7×体质量（kg）-0.210 6［7］。

1.2.2 患者血清GDF-15、NT-proBNP、PⅠCP及PⅢNP的测定 患者入院次日晨起空腹抽取肘正中静脉血5 mL，静置30 min后，3 000 r/min离心10 min，将血清分装冻存于-80℃医用冰箱备用，采用ELISA法集中测量。严格按照NT-proBNP试剂盒（瑞士Roche公司，产品编号：04842464190）、GDF-15、PⅠCP和PⅢNP试剂盒（伊莱瑞特生物科技有限公司）说明书进行，使用酶标仪（Thermo Multiskan MK3）在450 nm波长处测定标准品和样品光密度（OD）值，并根据标准曲线计算血清中GDF-15、PⅠCP及PⅢNP浓度。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件对所有数据进行统计分析。计数资料应用例（%）表示，多组之间比较应用χ2检验。计量资料中符合正态分布者用均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。计量资料中不符合正态分布的数据用M（P25，P75）表示，组间比较采用独立样本的秩和检验。相关性采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与心衰组NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP、PⅢNP水平的比较 与对照组相比，心衰患者血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP、PⅢNP水平显著升高（P＜0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 对照组和心衰组患者基线数据比较

2.2 心衰各亚组间实验室指标及超声心动图参数比较 心衰各组之间年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。NYHAⅣ级组心率较Ⅰ级组加快（P＜0.05），NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级组LA较Ⅰ级组增大（P＜0.05），LVEF随着NYHA级别的增加而降低（P＜0.05）。NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级组LVEDD较Ⅰ级组升高，Ⅳ级组较Ⅱ级组升高（P＜0.05）。LVMI、血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP及PⅢNP随NYHA分级升高而增加（P＜0.05），见表2。

2.3 各射血分数亚组相关指标比较 各组之间年龄差异无统计学意义。心衰患者心率较对照组升高（P＜0.05）。对照组、HFpEF组和 HFrEF组 LA、LVEDD、LVMI、NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP及PⅢNP依次升高（均P＜0.05），见表3。

2.4 心衰患者血清GDF-15与相关指标的相关性分析 心衰患者血清GDF-15与PⅠCP、PⅢNP、NT-proBNP、LA、LVEDD、LVMI呈正相关（rs分别为0.549、0.533、0.539、0.393、0.403、0.485，均P＜0.01）；与LVEF呈负相关（rs=-0.568，P＜0.01），见图1。

Tab.2 Comparison of related indicators in patients with heart failure表2 心衰患者相关指标比较

3 讨论

GDF-15是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，具有抑制心肌肥大、细胞凋亡和心室重构的作用［8］。GDF-15表达具有组织特异性，生理情况下在正常心肌细胞中不表达，只有心肌受到缺血或室壁张力增加的刺激时才会分泌GDF-15［9-10］。循环中的GDF-15与肺纤维化和心肌纤维化的严重程度有关［5］。在患者队列中，循环中的GDF-15水平是心血管疾病预后的独立预测因素［11-12］。有研究表明，与单用NT-proBNP相比，GDF-15与NT-proBNP联合应用对于诊断心衰有更高的敏感性和特异性［13］。本研究中，心衰患者血清GDF-15水平显著升高，从NYHAⅠ级～Ⅳ级，血清GDF-15水平不断增加，且心衰患者血清GDF-15与NT-proBNP呈正相关，与LVEF呈负相关，提示GDF-15可以作为评价心衰严重程度的生化标志物。马萍等［14］研究也发现GDF-15与BNP呈正相关，提示GDF-15可作为慢性心力衰竭诊断和预后的又一标志物，本研究结果与其一致。

Tab.3 Comparison of related indicators between LVEF subgroups表3 各射血分数亚组间相关指标比较

Fig.1 Correlation between serum GDF-15 and PⅠCP,PⅢNP,NT-proBNP,LA,LVEDD,LVMI and LVEF图1 血清GDF-15与PⅠCP、PⅢNP、NT-proBNP、LA、LVEDD、LVMI及LVEF的相关性

心室重构主要表现为细胞外基质蛋白的过度沉积，使心室的顺应性降低。细胞外基质蛋白主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原构成，其中Ⅰ型胶原纤维约占85%，Ⅲ型胶原纤维占11%［15-16］。PⅠCP和PⅢNP分别是合成Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的前体，在胶原合成过程中释放入血，并可通过血清学检测［17］。PⅠCP和PⅢNP浓度的升高分别表示Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的合成增加，并且和心衰严重程度有关［18］。本研究中，心衰患者血清PⅠCP、PⅢNP随NYHA分级的升高而显著升高，表明随着心衰程度不断加重，患者Ⅰ、Ⅲ型胶原合成不断增加。临床上，心室重构主要表现为LVMI和LVEDD等的改变［19］。本研究中，心衰患者LVMI、LVPWT和LVEDD随NYHA分级增加而不断升高，心衰患者心室重构不断加重。心衰患者血清GDF-15水平与PⅠCP、PⅢNP、LA、LVEDD、LVMI呈正相关，GDF-15血清学水平能作为反映心室重构程度的生物标记物。Lind等［20］研究发现，GDF-15水平与LVMI密切相关，本研究结果与其一致。

综上所述，心衰患者血清GDF-15与心衰严重程度相关，并可反映心衰患者心室重构。但GDF-15、PⅠCP和PⅢNP能否成为心室重构早期干预后效果的评价指标，是未来研究中将要探讨的问题。