訾素娜，杨佩兰，徐敏华，吴银根，王振伟，葛 飞，陈新林，黄海茵＊＊

（1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 上海 200437；2. 上海市光华中西医结合医院 上海 200052；3. 上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032；4. 广州中医药大学基础医学院 广州 510006）

随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCT），当前被公认为判断干预措施效果的金标准设计，但是，RCT 对个体信息反映的不完善在某种程度上阻碍了其在临床实践上的指导作用[1]，在现代中西医结合的临床诊疗模式中，普遍应用的是中医辨证与西医辨病相结合的现代病证结合诊疗模式[2]，不仅仅要考虑辨中医之“证”，又要同时考虑辨西医之“病”，而基于大样本的随机对照试验又往往因为中医“辨证施治”的变异性而难以实现标准化，若采用固定配方则无法体现中医辨证论治的特色和优越性。故中医药的辨证论治特色与基于群体的随机对照试验不相适应，缺乏可靠的基于循证医学的疗效评价方法。这种现状限制了中医药学的国际化以及进一步发展[3-5]。

单病例随机对照试验（N-of-1 randomized controlled trials，N-of-1 trials，以下简称为“单病例试验”）是以单个病例自身作为对照，通过反复在单一个体身上进行随机对照、多次交叉、盲法的研究，观察受试者对干预措施或某种药物的反应与对照的区别。N-of-1 trials的显著优势在于：受试者采用的干预方案可以高度个体化，尤其适合于中医辨证论治（1人1方）这样的个体化治疗模式。单病例试验可在单一个体上，将传统的中医辨证论治与非辨证疗法，如辨病治疗或对症治疗，或辨证不确定时将两种不同的辨证疗法进行双盲对照研究[5]。N-of-1 trials已被国外循证医学机构列为针对个体患者的最高级别依据[6]。

支气管扩张症是一种较为常见的慢性呼吸系统疾病[7]，支扩稳定期仍持续存在慢性咳嗽、咳脓痰，或伴有气喘等临床症状，或伴有肺外症状如乏力、失眠、便秘或腹泻等，与西医治疗相比，中药在减轻支扩稳定期症状，提高生活质量，减少急性发作方面具有独特的疗效[8]。扶正、化痰为支扩稳定期常用治则。支扩稳定期中医证型多为气阴两虚或肺脾气虚，与痰热夹杂[8-10]，以扶正（益气养阴、健脾益气等）、化痰、清热为基本治则。吴银根[11]认为“痰热”类证候是支扩临床上的常见证候，说明“痰热”是支扩治疗中的一个主要矛盾。一般认为支扩患者咯黄痰为主，易发生咯血。需用清热化痰药、凉血止血药，恐用补药、温药助热生痰。在支扩中常用的清热中药包括清热解毒药、清热燥湿药、清热泻火药、清热凉血药等。然而，清热中药不可过量或久用，以免苦燥伤阴，寒凉败胃伤脾,阻遏气机[11]。

在支扩稳定期加用清热药物与不用清热药物的疗效与副反应的差异，还未见随机、对照的比较。因此我们拟采用N-of-1 trials 研究清热中药在支扩稳定期辨证治疗中的作用。是否随个体夹杂痰热的轻重，体现出中医辨证论治个体化治疗的效果？其结果对于支扩的中医临床实践具有指导价值。

1 资料与方法

1.1 单病例试验总体设计

在单病例试验正式开始之前，我们要对每位受试者进行4-8周的预初试验，观察辨证论治疗效的起效、失效时间，初步判断辨证论治的疗效，以此作为个体化方的依据，正式试验共计3 轮，每一轮2 期，每期4周[12,13]。单个受试者进行3 轮次随机双盲对照单病例试验，每一轮包括试验期和对照期两个观察期，具体顺序随机。每一单病例的观察期长度一般为4周。每个观察期的最后一周统计各观察指标数据，在此之前为上一期用药（对照药或试验药）的洗脱期（wash-out period）。若试验过程中患者出现病情急性加重，则暂停试验，对尚未完成的一轮结果不作统计分析。按规范治疗，如应用抗生素控制感染并作出相应处理[7]。待病情好转进入稳定期后，可进行下一轮试验。若在未揭盲情况下，患者感觉药物效果不佳并要求改换另一种药物治疗，可以按原有随机顺序进入下一阶段用药。其结果仍可供疗效统计[14]。随机化与盲法设计详见文献[15,16]。采用随机化区组设计，受试者的三轮用药顺序根据SPSS软件产生的随机数字而定，试验中也保证医患双方对药物的盲态。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准

现代医学诊断标准根据支扩的诊断和治疗的专家共识[7]，并结合2010 年英国胸科协会公布的非囊性纤维化支扩指南[15]。支扩的诊断均需有明确的高分辨率CT，目前处于支扩稳定期，即咳嗽、咳痰等相关症情平稳，而非急性发作期的支扩患者。

1.2.2 中医证型诊断标准

根据国家中医药管理局《中医病症诊断疗效标准》[17]，结合支扩中医辨证分型规律的研究文献[9]。总结的支扩中医辨证分型，主要有气阴两虚证、肺脾气虚证、痰热壅肺证(含痰热类轻证)等。具有两项主症或兼症≥2 项者，且表现出相应脉象、舌象者，即可作出诊断。

临床上支扩稳定期中医辨证多为虚实夹杂，以某种证型为主。在支扩稳定期的各个中药证型，均夹杂一定程度的痰热，例如气阴两虚夹杂痰热证或肺脾气虚兼有痰热[8,11]。对痰热夹杂的轻重，须根据临床医生辨证后判断，不可拘泥。为确保中医辨证论治的准确性以及高质量，每位受试者的中医证型均由至少两位副主任医师及以上职称者共同辨证论断，必要时请“上海市名中医”吴银根教授或徐敏华教授指导。

1.2.3 纳入标准

①符合上述中医诊断标准以及西医诊断标准，诊断明确为支扩；②符合上述中医诊断标准以及西医诊断标准，诊断明确为支扩；③处于支扩稳定期，最近3周无呼吸系统感染以及支扩急性发作；④每年支气管扩张的急性发作次数≤3次；⑤年龄限制在18至70岁之间，性别不限；⑥愿意参加本项试验研究并签署知情同意书。

1.3 治疗方案

1.3.1 西医基础治疗

根据支扩的诊断和治疗的专家共识[7]，结合2010年英国胸科协会公布的非囊性纤维化支气管扩张指南[15]。在支扩稳定期以胸部物理疗法为主，物理治疗可促进呼吸道分泌物排出。如患者伴有冠心病、糖尿病、高血压病等，可同时服用治疗伴发疾病的药物，但用药应相对固定，其剂量与用法在每一轮的试验期与对照期保持一致，并做详细的用药记录。

1.3.2 中医治疗

（1）试验药物

个体化方：以支扩稳定期常用的扶正、化痰及清热为治则，以支扩稳定方（金荞麦30 g、桔梗10 g、麦冬15 g、茯苓15 g、生黄芪20 g、白及10 g、紫草15 g、薏苡仁30 g 等）为基础辨证加减：气阴两虚证者，在支扩稳定方基础上加用北沙参、南沙参等；肺脾气虚证者，加用党参、白术等；痰热证型明显者，可加用清热解毒药（如鱼腥草、紫花地丁、蒲公英等）、清热燥湿药（如黄芩、黄连）与清热泻火药（如栀子）等中药，还可根据受试者的其他症状如便秘、腹泻、乏力、失眠等随症进行加减。

（2）对照药物

个体化方减清热方：由每位患者的个体化方去除清热中药作为对照。清热中药包括清热解毒药（如鱼腥草、紫花地丁、蒲公英等）、清热燥湿药（如黄芩）及部分清热凉血药（紫草）与清热泻火药（如栀子），清热凉血药中考虑到生地、玄参养阴生津作用，故不予去除，芦根虽属清热泻火类，但因其长于生津止渴，且为支扩常用方剂“千金苇茎汤”之基本药物，故不予去除。

1.4 观察指标

1.4.1 主要指标：患者自我评价的症状评分（根据7分制的likert量表）

采用Guyatt 等总结的经典方法（7 分制的likert 量表），患者需要在日记本上每天记录慢性疾病的常见症状：咳嗽、咳痰、痰色、胸闷、胸痛、气喘等，以及患者的一些其他症状，如纳差、盗汗、便秘、乏力、失眠等[13]。

辅以目测模拟尺测量（Visual Analogue Scales，VAS）法。受试者每天以症状积分（7 分制）形式记录症状，积分越高，症状越严重。若某一项症状的改善大于0.5 分即可认为临床上对该项有效，所有症状总积分平均值的改善≥0.5 分，即可认为临床上对该病例总体有效[14]。其中的0.5 分是该项指标的最小临床重要差值（minimal clinically important difference(MCID)）。

1.4.2 其他指标

（1）24 h痰量

试验方案开始前3 d、及试验过程中每一观察期结束前3 d，连续3 d的24 h痰量，并取平均值。为保证痰量的准确性，嘱患者留取每日晨8 点至次日晨8 点的痰量，将痰液吐至定制的容积为100 mL的带刻度的痰杯中，最后将痰量记录在日记本上[12]。

（2）CAT（Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test）量表

参加试验前后及每一观察期结束时分别填写CAT 量表。近年来CAT 量表已经被国外学者证实适用于支扩以及其他慢性呼吸系统疾病患者的生活质量评价[18]。

（3）中医证候评分

根据《中药新药临床研究指导原则》[19]，试验前及治疗后各个时间点的临床中医证候进行分级评分。包括咳嗽、咳痰（包括色、质、量）、咯血、喘息、乏力、纳呆、口干咽燥、自汗、盗汗等，以及舌苔（舌质）、脉象等。

1.4.3 安全性指标

试验前后测定血尿常规，肝肾功能，心电图等，观察有无与试验方法或药物有关的不良反应或不良事件，必要时终止试验并揭盲。

1.5 每一位单病例试验者流程图

符合各项条件患者入组，测定各项基线指标，先进行开放性的预初试验，初步获得中医辨证论治的疗效，然后停药至基线水平，测定各项指标，随机化确定用药顺序，同一个体进行3轮单病例试验（每一轮包含试验期与对照期两个长度相等的观察期，顺序随机而定。每个观察期长度4 周（其中用药3 周，停药1 周）。按规定时间节点测定各项指标；第1次揭盲（明确A、B组数据），以配对t检验分析单个病例的结果；第2次揭盲（明确A、B 组各为何种药物），解释两种药物对单个病例的作用比较结果（图1）。

图1 中药单病例随机对照试验模式图（单一患者）

1.6 统计分析

单个病例试验数据采用SPSS 15.0 软件进行分析。计量资料首先进行正态性分析，符合正态分布的以±s表示，进行配对t检验。P≤0.05 认为有统计学意义。一系列单病例（全组）数据采用SAS 9.1.3 软件进行分析，委托专门从事单病例随机对照试验统计分析研究的陈新林副教授建立资料数据库。数据处理方法：把干预效应、阶段效应和残余效应当作固定效应，把患者当作随机效应，构建混和效应模型。如果固定效应中的阶段效应和残余效应均没有意义，则依次删除一个效应，直到有统计学意义为止；如果都没有统计学意义，则只纳入干预效应和患者的随机效应进行分析。P≤0.05认为有统计学意义。

1.7 患者保护与伦理学

本研究已经通过伦理委员会审查,伦理审查批件号：上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会2016伦理审查103号。

图2 整个流程图包括本研究招募，纳入，并完成的病例数

表1 21例受试者的基线水平

2 结果

从2016 年5 月至2017 年10 月，在上海中医药大学附属岳阳医院支气管扩张症专科门诊为本试验招募病人。25例支扩患者符合入组标准，21例受试者正式入组该项研究，并签署知情同意书。其中15例患者完成了包含3 轮随机双盲对照试验的单病例试验（占71.43%）；4 例患者完成了包含2 轮随机双盲对照试验的单病例试验（占19.05%）；2 例患者完成了包含1 轮随机双盲对照试验的单病例试验（占9.52%）。

2.1 在个体水平的数据统计结果

个体化方与个体化方减清热方的自我评价总体症状likert 量表评分（肺脾气虚证、气阴两虚证）、24 h痰量变化、CAT 量表评分、中医证候评分（肺脾气虚证、气阴两虚证）均无统计学差异，P＞0.05（表2）。

表2 两种方剂在各观察指标的个体数据比较结果

2.2 在群体水平的数据统计结果

采用混合效应模型开展分析，群体病例的自我评价总体症状likert 量表评分，干预效应有统计学意义（P=0.040 ＜0.05），群体病例的CAT量表评分，干预效应存在统计学意义（P= 0.040 ＜0.05），群体病例的自我评价呼吸症状likert 量表评分、24 h 痰量、中医证候评分（气阴两虚证、肺脾气虚证），干预效应没有统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两种方剂在各观察指标的群体数据比较结果

2.3 安全性指标结果

试验中病例14 在第3 轮出现胃肠道反应，考虑与清热中药有关，暂停中药1周后恢复。试验前后测定血常规、尿常规，肝肾功能，心电图等化验报告无明显异常。

3 讨论

3.1 研究结果总结分析

本研究的结果与最初的预期并不相符：从个体水平上，个体化方对比个体化方减清热方未见显著性差异。在群体水平的部分指标（总体症状的likert量表评分与CAT量表评分）上，个体化方减清热方甚至更好。

支气管扩张症的中医辨证分型以痰热壅肺最为常见[9，10]，说明“痰热”是支扩病机中的一个重要因素。清热中药在支扩急性加重期的作用是不容置疑的，然而在支扩稳定期虚实夹杂的情况下，清热中药的运用规律，包括剂量、疗程及副作用等，均缺乏深入的对照研究。我们的临床经验倾向于在支扩稳定期扶正的同时，不忘清肺化痰，清补兼施。洪广祥[20]则认为支扩本虚以气阳虚弱为主，痰本质上是湿痰，湿痰为阴邪，由脾气虚或者阳气虚所致，临床治疗湿痰非温不化，标实以痰、瘀、热为主，提出了“治肺不远温”观点。

本项研究的结果，在一定程度上削弱了清热类中药在支扩稳定期的作用定位。从中医理论上寻找依据，清热类中药长期应用可能导致苦寒败胃，阻碍气机升降，苦燥伤阴等。然而，痰热在支扩稳定期中仍然存在，在稳定期不使用清热类中药也不现实。在本研究中，个体化方与个体化方减清热方交替应用，在绝大部分患者取得了良好的临床疗效，启示我们在支扩稳定期似无必要在全程应用清热中药，可考虑间断使用清热中药治疗。这对于减少清热中药的潜在副作用，并降低中药费用，具有一定的临床参考价值。这一结果本身并未否定辨证论治的正确性，而是提示我们，在支气管扩张症稳定期的痰热证可能相对较轻，对于清热中药在稳定期的作用需要根据患者的具体情况进行调整。

3.2 本研究的优点

3.2.1 充分发挥中医辨证论治的特色

由于一例受试者即可构成一个完整的单病例随机对照试验，在试验设计中可以高度个体化，不同的中医证型或具夹杂证者均可入组。本研究中每一受试者均通过两位主任医师行中医辨证，共同商定治则，并定期向名老中医咨询。保证了个体化中医辨证，一人一方，在试验全过程中，处方还可以根据受试者症状变化随症加减。这是单病例随机对照试验用于中医药研究最为突出的优点之一。

3.2.2 有益的启示

由于单病例试验的个体化特点和独特的试验设计，我们得到了一些意想不到的发现。例如，我们容许每一位受试者按照自己的喜好，选择煎药机代煎或自行煎药（均遵循标准操作流程），结果表明以煎药机代煎药的受试者常常取得较好的的疗效，这与我们传统认为自行煎药较好的看法大相径庭。每一例中药单病例试验的长度约为半年，我们设计了服药3周，停药一周后再继续服下一阶段中药的方法。原本是为了延长前一中药的洗脱期，却得到了大多数受试者的欢迎和肯定，因为在停药一周期间他们的症状并没有反弹，且有益于他们肠胃的休息。无意间为慢性病长期服用中药的方式，提供了一个有益的启示。诚然，以上现象还需要更多的病例来证明其价值。

3.2.3 随机化与盲法

单病例试验属于自身对照，同一受试者均需随机接受两种中药方剂的干预。委托药剂师负责随机化与盲法的具体实施，而临床医生与受试者均保持盲态。实践证明这一措施有效，病人依从性好，能够按照我们宣教的内容执行，绝大部分病人对药物无倾向性差异，无统计学差异，保证了数据的客观性。就目前情况看来，盲法基本是成功的。

3.2.4 个体分析与群体分析的结合

人群的疾病发生通常具有个体差异性和整体趋同性两个特征[3]。随着N-of-1 trials 方法学的不断发展，发现一系列的N-of-1 trials，还可以用于总结出相似群体或群体中一部分特定亚组的规律使得该方法的适用范围从单个病例，拓展到个体与群体相结合。本研究运用了这一方法，表明通过一系列单病例试验的群体数据合并统计，其敏感性可能得到提高。

此外，我们还委托专门从事单病例试验统计学研究的专家，采用混合效应模型，考虑了可能的阶段效应和残余效应，结果阶段效应和残留效应均没有统计学意义（P＞0.05）。

3.3 不足与期望

由于中药单病例试验周期长（每一轮需8 周），一般只做3 轮，每一例即需要约半年时间。就个体统计而言，其统计学效能（power）偏低，导致一部分患者难以得出明确结论。本研究总的样本量偏小，其结论的可靠性有待于进一步扩大样本量以证实。总之，中医药的单病例随机对照试验研究尚处于探索阶段[16]。对于中医药研究富有潜力，值得我们总结经验，不断完善其方法。

4 结论

单病例随机对照试验能够发挥中医辨证论治的个体化特色。就参加本项研究的支扩患者而言，在支扩稳定期似无必要在全程应用清热中药，可以考虑间断使用或减量使用清热中药治疗。但仍需根据每个患者的痰热轻重进行加减，以达到改善患者症状与生活质量，并减少清热中药的潜在副作用，降低中药费用的目的。具有一定的临床上的参考价值。