董 艳 金美娟 刘兵兵 钱晓东 姚 冲 万 斌 蒋凤琴

1 浙江省长兴县中医院 浙江 长兴 313100 2 浙江省湖州市中心医院 浙江 湖州 313000

藏红花CrocussativusL.（也称西红花、番红花），为鸢尾科（Iridacease）番红花属Crocus L.多年生球茎草本植物，原产于伊朗、希腊、西班牙、土耳其等地中海沿岸国家，目前在我国、日本、印度等国家均有栽培。番红花属植物全球约有75种，藏红花是唯一可供药用的种属，其药用部位为花柱的干燥柱头，具有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神等功效，可用于经闭癥瘕、惊悸发狂、忧郁痞闷等症[1]。藏红花药用历史悠久，可追溯至公元前2300年[1]，我国元朝的《饮膳正要》、明代的《本草纲目》都有相关记载。近年来，随着人们对藏红花化学成分和药理作用研究的深入，发现其含有150余种挥发性和数种非挥发性活性成分，其中对心脑血管系统疾病起作用的主要是藏红花素（Crocin）及其代谢产物藏红花酸（saffron crocus）[2]。

本课题组前期以单克隆法筛选种球试验，用仿原产地栽培法连续两年在葡萄大棚中栽培藏红花种球，依据开花数量、大球繁殖能力，结合花丝中Crocin含量为二次筛选指标，遴选出一批优质种球，通过测定种球中蛋白质含量、可溶性元素和微量元素等，在寻找优质种球共同化学特性的同时，指导土壤中养分的供应和施布；同时对近年来有关藏红花在心脑血管系统等方面的研究进展和作用机制进行整理，并综述如下。

1 对心血管系统疾病的作用

1.1 抗氧化作用：Asdap等［3］研究表明，Crocin具有抗氧化作用，其作用机制可能与Crocin能有效降低大鼠血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）的含量及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性有关，Crocin还能增加肝脏中超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性，从而改善高脂血症。

1.2 抗血小板聚集：血小板的粘附、聚集与凋亡是心血管疾病形成的重要因素，抗血小板聚集是目前治疗心脑血管疾病的有效方法。研究表明，Crocin对血小板聚集具有明显改善作用。Thushara等［4］研究数据显示，Crocin可显著抑制H2O2诱导的细胞凋亡通路，减少胶原蛋白诱导的血小板聚集和粘附。研究表明，Crocin能有效抑制细胞的凋亡和血小板的聚集，发挥预防或治疗心血管疾病的作用。

1.3 抗动脉粥样硬化：动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，其发生发展与内皮细胞受损和平滑肌细胞（SMC）的过度增殖、迁移硬化等因素有关。Crocin能提高SMC内一氧化氮合酶（NOS）的活性及细胞一氧化氮（NO）含量，保护内皮细胞不受损伤，且对于不同诱因引起的内皮细胞损伤都有一定的保护作用。He等［5］研究发现，Crocin能减少实验型AS大鼠血清中TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，且能抑制主动脉血小板的形成，同时还能减少MDA含量并抑制血清中NO的含量；Crocin还能抑制血清中氮氧化物含量的水平。Zheng等［6］研究表明，Crocin的活性代谢物 saffron crocus可以有效的抑制血管紧张素Ⅱ引起的牛动脉血管SMC增殖，saffron crocus还能显著抑制血管紧张素Ⅱ引起的细胞外信号调节激酶1/2（ERK 1/2）的活化，促进细胞内活化粒子的氧化，并能提高胞内SOD的活性。

1.4 改善心肌肥厚：心肌肥厚发生在长期压力负荷过重的情况下，是一种产生较缓慢但较有效的代偿功能，以心肌细胞蛋白合成增加和细胞体积增大为主要特征。心肌细胞的体积增大可使心肌需氧量增加，造成冠状动脉的供血量不能满足，引起心肌缺血，最后导致心肌收缩功能的减退。沈祥春等［7］建立了腹主动脉部分狭窄术导致的大鼠心肌肥厚模型，观察saffron crocus对大鼠心肌肥厚的影响。研究发现saffron crocus给药30天后，可明显增强大鼠心肌组织中ATP酶的活性、减少胶原的含量，抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，对压力超负荷所致的大鼠心肌肥厚具有一定改善作用。

1.5 降低血脂和胆固醇：高脂血症（HLP）是指血脂水平过高，从而引起动脉硬化、冠心病等心血管疾病。Crocin对各种高脂血症模型均有明显降脂功能，其降血脂作用可能是由于对胰脂酶的抑制作用，且Crocin的活性代谢物saffron crocus抑制胰脂酶和改善高血脂作用要强于Crocin。Sheng等[8]用高脂饮食诱导建立大鼠高脂血症模型，给予口服Crocin后，大鼠血清中TC、TG、LDLC、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平均明显下降。Lari等［9］将24只大鼠随机分为对照组、二嗪农组和Crocin组，观察表明，长期接触二嗪农大鼠血液中的TC、TG和LDL的浓度显著增加、ERK1/2蛋白的磷酸化和LDLr的转录水平降低，而腹腔注射给药Crocin（12.5、25mg/kg）能够改善二嗪农诱导的高脂血症，增强LDLr的转录水平，使ERK活化增强。提示Crocin可以治疗高脂血症，其作用机制可能与通过调节ERK通路和LDLr的表达有关。

1.6 预防心肌缺血和再灌注损伤：心肌缺血是指心脏血液灌注减少，导致心脏的供氧量减少，心肌能量代谢异常，无法支持心脏正常工作的一种病理状态。而血压下降、主动脉供血减少、冠状动脉阻塞均可引起心肌缺血。Jahanbakhsh等［10］研究表明，Crocin对心肌缺血再灌注心律失常有保护作用。其作用机理可能与增加心肌细胞中SOD、过氧化物酶（POX）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，减少MDA含量，从而减少对心肌缺血再灌注的损伤有关。Dianat等［11］通过对心肌缺血再灌注诱导氧化应激保护的离体大鼠心脏实验研究，结果显示，给药Crocin后，细胞内SOD和POX活性显著增强，有效改善抗氧化能力，研究表明，Crocin可预防或治疗心脏功能紊乱和心肌缺血性心脏病，减少心肌再灌注损伤。

1.7 降低血压与心脏保护作用：研究表明，Crocin具有降压作用，且可通过抗氧化对心脏起保护作用。如Mohsen等［12］对正常大鼠和醋酸脱氧皮质酮（DOCA）诱导的高血压大鼠进行研究，比较给药Crocin前后大鼠血压的变化情况。数据显示，给药Crocin后，高血压大鼠的平均收缩压明显降低，而正常大鼠收缩压无变化。Razmaraii等［13］通过比较血流动力学参数、心/体重比、超声心动图和组织病理学研究，发现Crocin可预防或治疗抗癌药物如阿霉素等诱导的心脏中毒，从而对心脏起到保护作用。

2 治疗脑血管疾病

2.1 预防急性低氧性脑损伤：张晓岩等[14]对急性高海拔低氧条件的大鼠连续3天预先注射Crocin 50mg/kg，观察其对大鼠脑海马区p53的表达与凋亡情况。结果表明，Crocin预防用药可抑制p53的表达，显著下调p53促凋亡基因，对高海拔低氧环境下的脑海马神经元有保护作用，可显著抑制海马神经元脑神经细胞凋亡的发生，对抗神经细胞损伤、抗低氧损伤和提高修复功能。张杰等[15]采用在急性高海拔低氧条件下大鼠的脑海马区模型，预给药Crocin 25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg后，发现低、中、高剂量的Crocin均能抑制高海拔低氧环境中大鼠脑海马神经元凋亡，从而发挥对海马神经细胞的保护及抗低氧应激的作用。结果显示，Crocin提前干预用药在急性高海拔低氧条件下可使大鼠脑海马FOXO3α的表达量降低。数据显示在高海拔低氧环境中大鼠脑海马FOXO3α的表达增多，证明FOXO3α参与了高海拔低氧环境中大鼠脑海马神经元损伤及凋亡的调控，通过Crocin的干预抑制了FOXO3α的表达。

2.2 预防脑缺血再灌注损伤：脑组织缺血（ischemia）将会导致局部脑组织及其功能的损害，其损害程度与缺血时间长短及残存血流量多少有关。相关研究表明，Crocin通过抑制缺血脑组织再灌注损伤引起的氧化/硝化损伤、ERK通路激活和G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）移位达到保护作用[16]；而saffron crocus对脑血管再灌注损伤的保护作用与其抗氧化、降低NO量、增加GSHPx活性，减少caspase-3mRNA和核转录因-κB（NF-κB）表达有关[17]。张业昊等[18]建立大鼠中脑动脉闭塞（MCAO）90min再灌注模型，十二指肠给予藏红花提取物（3mg/kg），发现其能通过抑制缺血侧皮层区线粒体分裂融合异常，抑制线粒体分裂基因Drp1表达，促进线粒体Opa1表达，最终减轻缺血/再灌注带来的能量代谢紊乱。何新康等[19]采用大鼠脑缺血再灌注模型，给予不同剂量Crocin腹腔注射给药，结果显示，Crocin可引起脑缺血再灌注大鼠缺血侧海马和皮层BDNF、GDNF的表达上调，减少MDA的产生，提高SOD和GSH-Px的活性，发挥神经保护作用。同时，Crocin通过促进神经营养因子的分泌和抗氧化物质的产生，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。

2.3 治疗脑梗死：颜钫等[20]采用电凝阻断嗅束与大脑下静脉之间的中动脉，建立大鼠局灶性脑缺血模型，十二指肠给药藏红花乙醇提取物，发现大鼠脑梗塞灶显著缩小，脑梗塞大鼠的活动行为障碍明显减轻，且脑指数、MDA量显著降低，表明藏红花对大鼠脑梗死具有明显保护作用，其作用机制可能与改善脑循环及直接作用于神经组织，减少Ca2+内流，抑制由细胞Ca2+超载造成的脑细胞病理生理改变，从而减轻梗塞区细胞缺血性损伤，使梗塞面积缩小有关。

3 总结与展望

现代研究表明，Crocin作为藏红花主要活性成分，具有广泛的药理活性，其药效不仅仅局限于心脑血管系统疾病[21]。但有关Crocin药理作用的研究报道大部分集中在动物及细胞层面，尚未报道其在临床上的研究应用，需增加Crocin临床药理研究以阐明Crocin在人体内的药效活性。2018年3月1日，我省公布了新浙八味中药材培育品种名单，藏红花为新浙八味中药材培育品种之一[22]。相信未来随着对藏红花种植和培育的不断深入，对Crocin和saffron crocus在心脑系统疾病作用机制的不断研究以及临床试验，藏红花的药用价值将进一步获得印证，对拓展藏红花及其制剂的临床应用，挖掘中医药文化、提升藏红花等新浙八味等道地药材品牌的知名度，增强我省中药材品牌的市场影响力，促进中药材产业的融合发展具有的重要意义。