刘晓英 郭延玲

糖尿病胃轻瘫是糖尿病常见消化道慢性并发症，国外资料显示大约50% ～ 76%的患者存在胃排空异常，其中伴有胃肠道症状及心血管自主神经病变的糖尿病患者胃轻瘫发病率分别为69.9%、80%，严重影响患者进食，并不利于血糖平稳控制[1]。饮食调节与促胃肠动力药物的使用是目前治疗此病的基本措施，但临床显示西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立酮等常规促胃肠动力药治疗此病虽可取得一定疗效，但疗程长，停药后易复发[2]。目前有报道指出，红霉素等大环内酯类抗菌药具有促胃动力作用，能促胃动素受体激动药活性，改善上消化不良症状与胃排空功能，但长期应用安全性尚未明确，可能存在肠道菌群失衡风险[3]。目前关于红霉素辅助治疗影响糖尿病胃轻瘫肠道菌群及转归的报道较少，基于此，本研究纳入94例糖尿病胃轻瘫患者，开展前瞻性研究，探讨了红霉素辅助治疗糖尿病胃轻瘫的临床疗效，报告如下。

资料与方法

一、 一般资料

纳入2012年5月至2016年5月于我院收治的94例糖尿病胃轻瘫患者为研究对象，开展前瞻性研究，本研究获我院医学伦理委员会批准。按照抽签随机方法将其分为两组，各47例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

二、纳入、排除标准

1. 纳入标准

①符合《内科疾病诊断标准》[4]中相关诊断标准，伴有明显腹胀、恶心，伴或不伴有胃石形成；糖尿病病程较长；胃镜检查示未出现胃黏膜损伤或幽门梗阻，肝功能异常；X线示餐后4 h有不透X线存留；可合并视网膜病变或周围神经病变；②年龄≥18岁，首次诊断、初次治疗者；③对本研究知情且签署同意书。

2. 排除标准

①合并严重心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全及精神疾患；②伴严重器质性病变，如肿瘤、梗阻、溃疡等；③伴糖尿病急性并发症，如高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病酮症酸中毒等；④合并其它可能影响胃动力的全身疾病，如多发性硬化、结缔组织病等；⑤过敏体质或对本研究药物过敏者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。

三、治疗方法

1. 对照组

对照组患者予以常规基础治疗，进食低脂、低纤维食物，坚持少食多餐，保证肠道供应；保持绝对卧床休息，维持呼吸通畅，适当进行运动锻炼；予以降糖药或胰岛素治疗，积极控制血糖，但不适用其他促胃动力药。在此基础上对照组口服枸橼酸莫沙必利片(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H20090158，规格5 mg/片)，5 mg/次，3次/d，持续治疗4周。

2. 观察组

观察组患者在常规治疗基础上口服红霉素胶(浙江众益制药股份有限公司，国药准字H20065181，规格0.125 g/片)，0.25 g/次，3次/d，持续治疗4周。

四、观察指标

1. 肠道菌群测定

分别于治疗前1 d及疗程结束后次日采集大便8 g，置入无菌瓶中，采用10倍连续稀释法以生理盐水稀释至10-1、10-8。应用滴注法接种，分别取20 μL 10-6/10-5/10-4稀释度，依次将双歧杆菌、拟杆菌、肠杆菌培养接种于各自特殊培养基；另分别取20 μL 10-4/10-3稀释度，依次将乳酸杆菌、肠球菌接种于各自特殊培养基。双歧杆菌、拟杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、肠球菌培养基均购自杭州微生物试剂有限公司。将需氧菌置于常规恒温培养箱中培养24 h，厌氧菌专属培养基置入手套式厌氧箱中培养48 h。选取菌落梳理在30 ～ 300的培养基行菌落计数，同一稀释度留取平均数，计算公式：菌落形成单位=平均菌落数 × 稀释倍数 × 50。以国际标准菌种作为对照，行所有培养基与厌氧菌常规生化结果判定，按照菌体特征、形态、革兰染色特性鉴别菌群种属，KOH法区别革兰染色菌落阴、阳性。计算双歧杆菌与肠杆菌的对数值比值，明确肠道微生物定植抗力，正常值 > 1，若 < 1，提示肠道微生物定植抗力下降。

2. 临床转归

对比两组住院期间胃轻瘫症状痊愈率，并于患者出院后随访2年，观察两组2年累积生存率、死亡率、症状反复发作率及多次住院经历、血糖控制不佳、抑郁发生情况。痊愈：参考胃轻瘫症状严重指数表[5]，临床症状、体征完全或基本消失，胃轻瘫症状严重指数下降 > 90%；抑郁状态：按照汉密顿抑郁量表[6]，其总分 > 17分则判定为抑郁状态；多次住院经历：因胃轻瘫症状而住院，次数 > 3次；血糖控制不佳：血糖在正常值范围之外，则判定为血糖控制不佳。血糖正常值：餐后2 h血糖 < 7.8 mmol/L，空腹血糖3.9 ～ 6.1 mmol/L，糖化血红蛋白4.0% ～ 6.5%。

五、统计方法

结 果

一、 两组肠道菌群变化状况比较

观察组治疗后拟杆菌落数量显著高于治疗前及对照组治疗后(P< 0.05)，肠球菌显著低于治疗前及对照组治疗后(P< 0.05)，肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌较治疗前及对照组治疗后比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

二、 两组临床转归比较

观察组胃轻瘫症状痊愈率显著高于对照组(P< 0.05)；随访期间，观察组症状反复发作、多次住院发生率显著低于对照组，血糖控制不佳、抑郁状态发生率较对照组比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。随访期间，观察组失访2例，死亡4例，生存率91.49%；对照组失访3例，死亡6例，生存率87.24%，两组生存率比较无统计学意义(χ2=0.448，P=0.503)，见图1。

表2 两组肠道菌群变化状况比较

注：与同组治疗前比较，#P< 0.05。

表3 两组临床转归比较 [n(%)]

注:*采用连续校正χ2检验

图1 两组累积生存率比较

讨 论

糖尿病是临床常见内分泌代谢性疾病，有报道称其会影响消化道分泌、吸收、运动功能，产生消化道运动障碍，其中胃动素和胃泌素等胃肠激素分泌功能异常在糖尿病胃轻瘫病理生理过程中起着重要的作用[7]。胃动素是一种多肽类激素，多由小肠分泌，可调节消化间期移行性复合运动，促使细胞内钙离子水平提高，诱导胃肠道蠕动加快，提高胃肠道排空的速度。糖尿病胃轻瘫治疗除调节血糖外，临床上往往使用依托比利、莫沙必利等胃肠动力药，但由于患者常出现末梢神经病变，引起胃肠道黏膜下神经丛及肌间神经变性，而莫沙必利等胃肠动力药反应差，效果不佳，故临床上推荐行胃肠移行复合波相关的胃动素治疗[8]。

本研究显示，观察组治疗后拟杆菌落数量明显高于对照组，肠球菌明显低于对照组，证实红霉素辅助治疗能有效纠正糖尿病胃轻瘫患者肠道菌群紊乱。有资料显示糖尿病胃轻瘫患者存在严重的肠道菌群失调，而肠道菌群与消化吸收、运动、分泌、肠神经系统调节、反射等有关，一旦肠道菌群组成成分异常，会引起多种胃肠道疾病[9]。另有报道称肠道菌群发酵所致二次胆汁酸，受TGR5刺激，可增强GLP-1分泌，并增加胰岛素分泌，降低胃排空；其中肠杆菌为内毒素关键来源，可产生NH3等物质，阻碍肠对葡萄糖、氨基酸、水、电解质的吸收；而肠杆菌在糖尿病胃轻瘫发生发展中发挥重要作用，一旦肠杆菌被抑制，会减少内毒素产生，减轻肠道运动干扰及内毒素对各器官功能的损伤，保护机体整体功能[10]。而红霉素是一种较强的胃动素受体激动剂，体外实验证明，其可取代碘化胃动素，结合平滑肌细胞膜上的胃动素受体，促进实验狗释放内源性胃动素，增高人体血浆中胃动素浓度，促进胃肠动力作用明显，可促进胃和胆囊排空，提高食管下括约肌压力，加速结肠运转，调节肠道微生态[11]。笔者认为，红霉素能抑制肠杆菌产生，减少内毒素发生，增强肠道屏障功能，很大程度上纠正了肠道菌群紊乱。

本研究显示，观察组胃轻瘫症状痊愈率明显高于对照组，随访期间症状反复发作、多次住院发生率明显低于对照组，证实红霉素辅助治疗糖尿病胃轻瘫临床疗效确切。Fehnel S[12]等报道称与2型糖尿病胃轻瘫患者比较，1型患者胃轻瘫症状易反复发作，患者周期性住院，容易出现抑郁负性情绪，产生自杀倾向及自杀行为，这可能与患者年龄较轻、性别因素、情绪波动大等因素有关，而本文中未对糖尿病临床分型进行深入研究。梁伟时[13]等称肠道菌群失调会增加2型糖尿病并发症发生风险，延长患者住院时间。而2型糖尿病并发症的发生会影响患者预后，故笔者认为红霉素不仅能改善患者糖代谢，减轻机体炎症反应，促使肠道菌群恢复平衡，并可在一定程度上能缓解患者临床症状，降低患者周期性住院概率，改善临床结局。两组血糖控制不佳发生率及2年累积生存率无明显变化，可能与本研究样本量偏少、随访时间较短等因素有关。而本文随访发现两组抑郁发生率并无明显改变，目前尚未有研究显示出红霉素辅助治疗能改善患者抑郁作用，有待今后深入研究。

综上所述，红霉素辅助治疗能有效纠正糖尿病胃轻瘫患者肠道菌群紊乱，改善患者临床结局，值得临床积极借鉴。