严逸海

【摘 要】 肠道菌群是人体肠道中正常微生物的总称，与人类健康密切相关。早在1899年法国巴黎儿童医院Henry Tissier教授率先从健康婴儿粪便中分离出第一株菌种——双歧杆菌，发现该双歧杆菌与婴儿腹泻相关。1917年，德国Alfred Nissle教授从士兵的粪便中分离出一株大肠杆菌，其可有效治疗由沙门氏菌和志贺氏菌引起的肠道感染疾病。随着研究的深入，以及分离鉴定的肠道菌株越来越多，科学家们在1977年提出了微生态学的概念，并且在2002年宣布正常菌群是人体的第十大系统——微生态系统。目前，肠道菌群与人类疾病的相关关系及机制研究已成为热点领域，浙江大学医学院附属第一医院的李兰娟院士团队于2014年建立了世界上首个肝病肠道菌群基因集，其中36.1%的基因为首次发现，研究成果令世界瞩目[1]。本文在概述肠道菌群特征和功能的基础上，着重总述肠道菌群相关疾病、肠道菌群重建与保护等最新研究的进展。

【关键词】 肠道菌群；疾病；重建；保护

【中图分类号】

R181.3+2 【文献标志码】

A 【文章编号】1005-0019（2018）21-297-02

1 肠道菌群概述

人体肠道内存在1000多种肠道菌群，总数约1014个，重达1-1.5 kg，编码约330万个基因，是人类基因数的150多倍，被称为人类的"第二基因组" [2]。根据与人体健康的关系，肠道菌群分为有益菌、有害菌和中性菌三个大类。有益菌（益生菌）是人体健康所必需的要素，主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌等。有害菌，特指那些数量一旦失控大量生长，就会引发多种疾病的肠道菌。中性菌兼具有益菌和有害菌的双重特点，在正常情况下其有益于健康，增殖失控则可能引发疾病，主要包括大肠杆菌、肠球菌等。

肠道菌群具有参与维持人体发育和正常生理功能的重要作用[3]。通过在肠道内壁表面形成肠道菌群屏障，可抑制致病病原体的生长和入侵，发挥保护功能。通过对食物残渣以及肠道上皮细胞所分泌的黏液进行发酵与分解，其可摄取食物中的能量、参与物质代谢。并通过产生防御素、短链脂肪酸和胆汁酸盐等物质刺激免疫激活，促进机体免疫系统的发育和成熟，维持适度的免疫平衡状态[4]。肠道菌群上述功能若发生紊乱，则可能导致多种人类疾病发生。

2 肠道菌群与疾病

2.1 糖尿病 糖尿病已成为严重影响人们身心健康的重大公共卫生问题。2015年国际糖尿病联盟发布全世界共有4.15亿糖尿病患者，其中中国的糖尿病患者高达1.1亿。研究发现，肠道菌群失调引起的慢性低度炎症与糖尿病的发生密切相关。Ⅱ型糖尿病患者肠道内的双歧杆菌、产丁酸的罗氏菌属和普拉氏梭杆菌的数量显著降低，而拟杆菌、大肠杆菌、产硫细菌中的脱硫弧菌等数量则大量增加。糖尿病患者的肠道菌群细胞膜对糖、支链氨基酸的转运更活跃，与炎症反应相关的氧化应激增加，丁酸合成减少。这可能导致肠道微结构、肠道细胞的渗透性、肠道细胞紧密连接等特性发生显著变化，但具体机制尚未明确。补充益生菌、改善肠道微环境，可有效缓解糖尿病患者的糖耐量异常和胰岛素抵抗等症状，进一步提示了肠道菌群与糖尿病的发生存在着相关性[5]。

2.2 心血管疾病 心血管疾病泛指由于高血压、高脂血症、動脉粥样硬化等导致的心脏或血管等组织器官异常。全球每年死于心血管疾病的人数超过1500万，严重危害了人类健康。高血压患者的梭菌属肠道菌群数量显著增多，这与血清总胆固醇含量呈正相关；而拟杆菌属肠道菌群数量明显减少，这与血清甘油三酯含量负相关。血糖、血脂代谢异常是公认的导致动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。肠道菌群能通过产生胆固醇氧化酶，防止胆固醇流失、调节胆固醇重分布，或通过抑制肝脂肪合成酶活性等方式调节血脂。肠道菌群还通过能量吸收，引起慢性低度炎症反应、调节胆碱代谢等途径直接或间接参与到动脉粥样硬化的整个病理过程[6]。

2.3 肿瘤 肿瘤是一类复杂性疾病，也常常伴随着肠道菌群失调发生，其与机体新陈代谢、免疫应答等生命活动过程密切相关[7]。肠道菌群失调，其对肠道的屏障保护作用降低了，从而使致病微生物与肿瘤直接相互作用，促进了肿瘤细胞增殖。肠道菌群可以通过调控机体免疫系统对肿瘤施加影响，或通过调节机体代谢间接影响肿瘤细胞的命运。肠道菌群失调，益生菌数量减少，类杆菌、大肠杆菌、梭菌等有害菌数量增加，这些都是引起慢性炎症反应的主要原因，也是引起癌变的危险因素之一。另一方面，埃希杆菌分泌的聚酮肽基因毒素等也可能引起基因组稳定性下降，导致基因突变频率增高。肠道菌群紊乱，不仅使肠道有害菌群增加，而且肠道细胞也会表达促进肿瘤发生的蛋白。通过减少肠道菌群失调引起的慢性炎症反应，可减少有害肠道菌群的效应分子的产生，减少致癌因子的过度分泌，从而有助于肿瘤治疗。

3 肠道菌群的重建与保护

随着有关肠道菌群与疾病的关系认识的不断深入，人们尝试通过保护或重建肠道菌群进行疾病治疗。

3.1 粪菌移植 粪菌移植是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到肠道及肠道外疾病患者的胃肠道内，重建新的肠道菌群，从而达到恢复肠道生理平衡、治疗胃肠功能性疾病的目的[8]。东晋时期的葛洪曾在《肘后备急方》中记载，人粪清可用以治疗食物中毒、腹泻、发热，以及多种消化道急重症患者。近年来，通过分离获得高度纯化的肠道菌群，经内镜或者引流管将量化的菌液输注到患者肠内的标准化粪菌移植已逐渐成为趋势。

3.2 益生菌和益生元 肠道菌群调节剂包括益生菌与益生元两大类[9]。益生菌是一类可定植于人体肠道并改善宿主微生态平衡、发挥健康功效的活性有益微生物的总称。通过口服足够数量的益生菌活菌，可对肠道内的潜在致病菌起抑制或杀灭作用，能改善肠道菌群失衡，保护肠黏膜屏障，减少细菌移位的发生，还可提高机体的巨噬细胞、自然杀伤细胞功能

益生元是指那些能够促进肠道益生菌生长，但自身难以消化的食物成分。比如，双歧因子、低聚果糖等成分可以选择性的刺激肠道益生菌的生长或提高益生菌的活性，进而改善患者的微生态平衡。同时，可以避免在直接摄入益生菌过程中，因胃酸等刺激而导致的大量菌群死亡，提高了肠道菌群调节的安全性和有效性。

4 结语与展望

肠道菌群的数量庞大、种类繁多，肠道菌群和疾病的相关性及分子机制研究方兴未艾，许多关键的科学问题尚需要深入探索。

参考文献

[1] Qin N， Yang F， Li A， Prifti E， Chen Y， Shao L， Guo J， Le Chatelier E， Yao J， Wu L， Zhou J， Ni S， Liu L， Pons N， Batto JM， Kennedy SP， Leonard P， Yuan C， Ding W， Chen Y， Hu X， Zheng B， Qian G， Xu W， Ehrlich SD， Zheng S， Li L， Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis， Nature， 2014； 513（7516）：59-64.

[2] Goodrich JK， Davenport ER， Waters JL， Clark AG， Ley RE， Cross-species comparisons of host genetic associations with the microbiome， Science， 2016； 352（6285）：532-535.

[3] 杨云梅，老年肠道微生态新进展，中华保健医学杂志，2016；18（1）：1-6.

[4] 项春生，李兰娟，肠道微生态研究进展，中国基础科学，2017；（2）：1-9.

[5] 张国荣，刘海鸿，陶柯衡，傅思武，肠道菌群与糖尿病的研究进展，中国微生态学杂志，2018；30（1）：121-124.

[6] 亓英姿，姜月华，杨传华，邵琳琳，王元耕，刘朝阳，肠道菌群与高血压的研究概况，中华高血压杂志，2018；26（5）：412-416.

[7] 薛越，王青青，肠道菌群与恶性肿瘤的研究进展，实用肿瘤杂志，2016；31（1）：9-13.

[8] 钱美睿，吳开春，肠道菌群与疾病关系的研究进展，传染病信息，2016；29（5）：298-302.

[9] 李兰娟，感染微生态研究进展--肠道菌群对机体代谢影响，中国微生态学杂志，2009；21（1）：1-3.