张小玲 何雪薇 谢晓娟

研究[1]表明，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）贯穿于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发生发展的全过程，是其发病机制及引起并发症的关键环节。新近研究[2]提示，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种新型的促炎性细胞因子，可能是T2DM的独立危险因子。在临床实践中，笔者采用桃红四物汤治疗T2DM患者，取得满意的临床效果。本文观察桃红四物汤对T2DM患者IR、心率变异性（heart rate variability，HRV）及血清HMGB1水平的影响，旨在为其临床诊疗和机制研究提供参考，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年1月—2016年12月在本院中医内分泌门诊就诊的2型糖尿病阴虚血瘀证患者120例，以随机数字表法分为两组。对照组60例，男 37例，女 23例；年龄 39～65岁，平均（49.5±6.7）岁；糖尿病病程 3～16 年，平均（6.3±2.2）年。观察组 60例，男 39例，女 21例；年龄 41～65岁，平均（50.3±6.3）岁；糖尿病病程 4～15 年，平均（6.7±2.3）年。本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。两组患者的性别构成、年龄分布、糖尿病病程、血糖水平（数据见结果部分）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）西医诊断符合中国2型糖尿病防治指南（2013年版）的诊断标准[3]；（2）中医辨证分型符合《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》[4]关于阴虚血瘀证的诊断标准；（3）年龄 30～65 岁；（4）自愿参与试验，依从性良好。排除标准：（1）近1个月内有急慢性感染性疾病、糖尿病酮症酸中毒，或伴有严重的糖尿病并发症；（2）心肝肾等重要脏器功能不全或其他严重的内外科疾病；（3）妊娠及哺乳期妇女；（4）过敏体质者；（5）同期参与其他临床试验者。中止和脱落标准：（1）依从性差，未遵医嘱治疗者；（2）中途退出或失访患者；（3）治疗期间发生严重不良反应者；（4）资料不全影响疗效或指标判断者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组给予T2DM的常规治疗措施，包括糖尿病健康教育，饮食控制，适量运动，给予降压、调脂、抗凝等基础治疗；依据患者血糖水平，口服降糖药物和（或）胰岛素治疗，并适时调整给药剂量，控制目标[5]为：糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%，空腹血糖（FBG）4.4～7.0mmol/L，餐后 2h血糖（2hPPG）＜10.0mmol/L，对于部分老年或病情危重者可适当放宽标准。每4周为1个疗程，治疗3个疗程。观察组在对照组治疗的基础上，辅以桃红四物汤治疗（基本方组成：桃仁、红花、当归、熟地黄、白芍、川芎各15g，上述中药材由诸暨市中医医院中药房购置）。1天1剂，煎汤至200mL，分早晚2次温服，疗程同对照组。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 血液学指标 分别于治疗前、治疗3个疗程后，在清晨、空腹状态下抽取患者肘静脉血5mL，3000r/min离心，分离血清，-80℃冰箱保存待测。采用葡萄糖激酶法测定FBG、2h PPG水平，采用免疫比浊法测定HbA1c水平，采用放射免疫法测定空腹胰岛素（FINS）水平，应用稳态模型计算胰岛素抵抗指数（Homa IR）[6]，Homa IR=（FINS×FPG）/22.5。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清中HMGB1水平，ELISA试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司。

2.2.2 HRV指标 分别于治疗前、治疗3个疗程后行24h动态心电图（holter）检查，采用美国世纪3000心率变异分析软件计算时域指标：（1）24h平均窦性R-R 间期标准差（SDNN）；（2）24h内每 5min窦性R-R 间期平均值的标准差（SDANN）；（3）24h内全部窦性R-R 周期差值的均方根（rMSSD）；（4）24h内相邻两个正常窦性R-R周期差值大于50ms的个数所占的百分数（PNN50）。

2.2.3 中医症候积分 参照《中药新药治疗消渴病（糖尿病）的临床研究指导原则》[4]的有关标准制定，对患者治疗前、治疗3个疗程后进行中医症候评分，主证包括：心悸、口渴欲饮、胸闷刺痛，次症包括：心烦失眠、唇甲青紫、倦怠乏力、大便干结。无症状计0分，主证按轻、中、重分别计 2、4、6分，次证分别计 1、2、3分，累计即为中医症候积分。

2.2.4 不良反应 治疗前、治疗3个疗程后检测两组患者血、尿、大便常规，肝、肾功能，记录治疗过程中出现的不良反应。

2.3 统计学方法 应用SPSS21.0软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，正态分布者采用配对或组间t检验，非正态分布的Homa IR取自然对数后统计，等级资料比较采用Ridit检验，率的比较用χ2检验P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准 依据患者临床症候及中医症候积分减分率判定疗效，中医症候积分减分率采用尼莫地平法计算。中医临床疗效标准[5]分为：（1）临床痊愈：中医临床症候消失或基本消失，积分减少率≥90%；（2）显效：中医临床症候明显改善，积分减少率70%～89%；（3）好转：中医临床症候有一定改善，积分减少率30%～69%；（4）无效：中医临床症候无明显改善，甚或加重，积分减少率＜30%。以临床痊愈、显效、好转计算总有效例数。

3.2 两组患者血糖指标及HMGB1水平比较 研究过程中，对照组2例患者失访，观察组1例患者退出研究、2例失访，对照组、观察组有效患者分别为58例、57 例。治疗前，两组间血清 FBG、2hPPG、HbAlc、Homa IR及HMGB1水平比较，差异均无统计学意义（t=0.00～0.63，P＞0.05）。治疗 3 个疗程后，除对照组Homa IR 无明显变化（t=0.17，P＞0.05）外，两组血清FBG、2hPPG、HbAlc、HMGB1 及观察组 Homa IR 均降低（t=4.96～9.07，P＜0.05 或 P＜0.01）；观察组血清FBG、2h PPG、HbAlc、Homa IR 及 HMGB1 水平均低于对照组（t=4.37～5.35，P＜0.05），见表 1。

3.3 两组患者HRV指标比较 治疗前，两组间SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50水平比较，差异均无统计学意义（t=0.00～0.23，P＞0.05）。治疗 3 个疗程后，两组 SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 均不同程度升高（t=4.89～6.50，P＜0.05 或 P＜0.01）；观察组 SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均高于对照组（t=4.21～4.79，P＜0.05），见表 2。

3.4 两组患者中医症候积分及临床疗效比较 治疗前，两组间中医症候积分比较，差异无统计学意义（t=0.17，P＞0.05）。治疗 3 个疗程后，两组中医症候积分均降低（t对照组=4.51，P＜0.05；t观察组=7.70，P＜0.01）；观察组中医症候积分低于对照组（t=4.63，P＜0.05）。对照组、观察组总有效率分别为84.48%、94.74%，差异有统计学意义（χ2=4.38，P＜0.05），见表 3。

表1 两组2型糖尿病阴虚血瘀证患者治疗前后血糖指标及HMGB1水平比较（x±s）

表2 两组2型糖尿病阴虚血瘀证患者治疗前后HRV各指标水平比较（x±s）

表3 两组2型糖尿病阴虚血瘀证患者治疗前后中医症候积分及临床疗效比较

3.5 不良反应 治疗过程中，对照组1例患者发生了轻微的低血糖反应，表现为出冷汗、全身无力、心悸、手脚发抖，分析原因为双胍类药物与胰岛素联合使用所致。观察组1例患者述胃部不适，1例患者颈部出现过敏性瘙痒、红斑。治疗前后，两组患者血、尿、大便常规，肝、肾功能未见明显异常。

4 讨论

1988年，Reaven[7]提出IR理论，指胰岛素靶器官对胰岛素的反应性降低，正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。新近研究[8]提示，IR在糖尿病发病前就可能已经存在，可能是糖尿病、高血压病、肥胖症、动脉硬化等代谢综合征的共同病理生理基础，因此增加胰岛素的敏感性、改善IR是目前预防、控制糖尿病及其他代谢综合征的关键措施。自主神经病变是T2DM较为常见的并发症，HRV是目前表征糖尿病患者是否伴发自主神经病变的最准确、最敏感的指标[9]，自主神经受损时HRV降低。HRV时域指标中，SDNN主要反映交感神经和迷走神经的总张力，rMSSD和PNN50主要反映迷走神经的张力，而SDANN主要反映交感神经的张力。生理状态下，HMGB1是存在于细胞核中的一种重要的内源性信号分子，Dasu等[10]研究发现，在新诊断的T2DM患者中HMGB1活性上调，提示HMGB1的炎性作用在糖尿病初期已显现，可能参与了糖尿病的发展及IR的产生。

糖尿病属于中医“消渴”的范畴，消渴日久，多致气血津液耗伤，经脉失养，络脉瘀阻，因此气阴两虚、痰瘀互结、心脉痹阻多为其病机[11]，本文所选阴虚血瘀型是“消渴”患者较为常见的临床类型，患者可表现为心悸、口渴欲饮、胸闷刺痛以及心烦失眠、唇甲青紫、倦怠乏力、大便干结，舌脉可见舌质紫暗，或有瘀点、瘀斑，苔薄黄，脉细涩或细数[12]。桃红四物汤源自于清朝吴谦所著《医宗金鉴》[13]，方中桃仁、红花为活血化瘀之要药，功擅活血化瘀，使瘀血祛，血行畅；当归补血活血，熟地黄滋阴补血、益肾填精，白芍敛阴养血，川芎活血行滞，四药合用，补血而不滞血，行血而不耗血动血。诸药合用，共奏养阴活血化瘀之功效[13-14]。研究[15-16]表明，上述组方的有效成分多具有改善血流动力学、抑制炎症介质释放、抗氧化等作用，如桃仁降低毛细血管的通透性，红花抑制血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）活性，川芎抑制内皮素-1的表达与释放、抑制血小板聚集、增加溶酶体膜的稳定性、改善血流状态，且具有较强的抗氧化损伤作用[15]；白芍能够使脂氧酶的活性受到抑制，并有效改善微循环、清除氧自由基、抑制血栓的形成[16]。

本研究结果显示，治疗3个疗程后，两组血清FBG、2hPPG、HbAlc、HMGB1 及观察组 Homa IR 均降低，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 均不同程度的升高（P＜0.05或 P＜0.01），这提示两组方法均不同程度的改善了血糖、炎性指标及修复了自主神经损伤。组间比较，观察组血清FBG、2h PPG、HbAlc、Homa IR及HMGB1水平均低于对照组，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均高于对照组（P＜0.05），这表明在改善血糖指标及胰岛素抵抗、降低炎性水平及修复自主神经损伤方面，观察组的治疗效果更优，这在中医症候积分及临床疗效比较方面也得到了佐证，与文献[14，17]的研究结果是一致的。

综上所述，桃红四物汤辅助治疗2型糖尿病阴虚血瘀证患者具有较好的临床疗效，有效改善血糖指标和胰岛素抵抗，修复自主神经损伤，降低炎性反应水平，且较安全，优于单纯西药治疗的效果，这对于2型糖尿病阴虚血瘀证患者的临床治疗具有一定的借鉴意义。