李 玮 周 荣 胡万华 吴志敏 张慧和 吴旭杰 赵 娜

帕金森病是临床常见的神经系统退行性病变，通常伴有认知功能下降、精神异常、自主神经症状等非运动系统症状，其中较常见的为抑郁症。帕金森病抑郁（Parkinson's disease with depression，PDD）的发生机制复杂，与多种因素有关，对患者的身心健康及疾病的康复产生严重影响[1]。帕罗西汀片作为选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）类抗抑郁药物被广泛运用于临床，其抗抑郁作用明确，但也存在起效慢、不良反应多、疗程较长、撤药困难的弊端，其在帕金森病抑郁方面的运用取得理想的治疗效果[2]。随着中医药在PDD研究的深入，其整体观念及辨证论治的优势逐渐得到广大医师的认可[3]。本研究通过颐脑解郁方联合帕罗西汀治疗PDD的研究探讨颐脑解郁方的临床效果及作用机制，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2016年3月—2017年8月我院门诊及住院收治肾虚肝郁型帕金森病病抑郁患者60例，随机分为两组。研究组30例，男18例，女12例，年龄 56～74岁，平均（65.93±6.24）岁；病程 4～13 年，平均（7.93±1.35）年；体质指数（23.94±2.27）kg/m2；帕金森病病情分级（Hoehn-yahr分级）[4]：1级7例，2级18例，3级5例；文化程度：小学8例，初中13例，高中及以上9例；伴发疾病：伴发高血压4例，伴发糖尿病2例，伴发冠心病3例。对照组30例，男17例，女 13例，年龄 57～73岁，平均（65.86±6.31）岁；病程4～12 年，平均（7.85±1.41）年；体质指数（23.87±2.31）kg/m2；帕金森病病情分级：1级9例，2级17例，3级4例；文化程度：小学7例，初中12例，高中及以上11例；伴发疾病：伴发高血压3例，伴发糖尿病4例、伴发冠心病2例。两组患者男女比例、年龄、病程、体质指数、Hoehn-yahr分级、文化程度、伴发疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 帕金森诊断参照2006年中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组制订的帕金森病诊断标准[5]；帕金森病抑郁诊断参照2013年《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南》[6]。中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则》[7]为肾虚肝郁型，主症：心情抑郁，情绪不宁。次症：胁肋胀满而痛，易怒喜哭，思维迟缓，疲乏无力，不寐，时有太息，短气，腰膝痠软，五心烦热，性欲低下，面色晦暗，小便清长，大便难解。舌脉象：舌质淡或暗；脉沉细或沉弦。主症2项，伴有次症2项，舌脉象符合，即可诊断；或主症1项，伴有次症4项，舌脉象符合，亦可诊断。

1.3 纳入、排除、剔除及脱落标准 纳入标准：（1）年龄45～75岁，性别不限；（2）符合帕金森病诊断标准；（3）符合帕金森病抑郁，且中医辨证为肾虚肝郁型；（4）汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[8]24项总分在 20～35 分之间；（5）意识清楚，查体合作，无失语及严重认知障碍；（6）签署知情同意书。排除标准：（1）既往有精神病史及精神病家族史者；（2）严重肝肾功能不全或心脑血管疾病者，甲状腺功能减退、恶性肿瘤化患者；（3）汉密顿抑郁量表24项＜20分或＞35分，评定为重度抑郁者，及有明显自杀倾向者；（4）入组前2周内有使用抗抑郁药物者及参加其他药物临床试验者；（5）有酒精、药物滥用病史；（6）对研究中使用的药物成分过敏及过敏体质者。剔除及脱落标准：（1）不符合纳入标准及被误入的病例；（2）未完成既定治疗方案者，或信息资料不完整者，影响结果疗效判定及安全性评估；（3）患者本人主动退出，或服药过程中出现严重不良反应。

2 方法

2.1 治疗方法 研究组和对照组的基础治疗方案一致，包括抗帕金森病药物的基础使用方案、基础疾病（高血压、糖尿病、高脂血症等）临床调整方案。对照组给予帕罗西汀片抗帕金森病抑郁，服用方法：口服帕罗西汀片（中美天津史克制药有限公司，规格：20mg，生产批号：SK151920），每次 20mg，1 天 1 次，连续服用8周。研究组给予对照组相同的抗帕金森抑郁方案，同时服颐脑解郁汤，药物组成：槲寄生、制首乌各10g，生白芍15g，五味子9g，郁金、百合各10g，合欢皮9g，柴胡10g（常规煎制成每包200mL，由医院煎药室统一熬制）。服用方法：1天1剂，早晚各服1次，连续服用8周。

2.2 观察指标及方法 采用统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）[9]评定患者帕金森病疾病的轻重程度，UPDRS积分为Ⅰ部分精神行为情绪、Ⅱ部分日常生活活动、Ⅲ部分运动检查积分之和，即评得分值越高，其帕金森病症状越严重。HAMD筛选因子评分（7项）[10]：抑郁情绪、睡眠不深、早醒、工作和兴趣、阻滞、躯体焦虑、胃肠道症状。分别于治疗前后，采集患者空腹静脉血5mL，采用酶联免疫吸附法检测血清5-羟色胺（5-hydroxytrypta-mine，5-HT）、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）水平变化。

2.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件，等级资料组间对比采用秩和检验，计数资料组间对比行χ2检验，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，经方差齐性分析方差齐，且符合正态分布，组间对比采用独立样本t检验，组内对比采用配对样本t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准[8]采用汉密顿抑郁量表（HAMD）[8]评定患者的抑郁程度，选用24项版本。总分越低，病情越轻；总分愈高，病情越重。HAMD评分减分率=[（治疗前HAMD评分-治疗后HAMD评分）/治疗前HAMD评分]×100%。以治疗结束时HAMD评分的减分率为疗效评价标准：HAMD评分≤7分为痊愈；HAMD评分减分率≥50%为显著进步；HAMD评分减分率≥25%，但＜50%为进步；减分率＜25%为无效。

3.2 两组疗效比较 研究组疗效高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。明显低于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组肾虚肝郁型帕金森病抑郁患者HAMD评分、UPDRS评分比较（分，x±s）

3.4 两组治疗前后HAMD筛选因子评分对比 治疗前，两组各项HAMD筛选因子评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组HAMD筛选因子评分较前均明显降低，但研究组在抑郁情绪、早醒、工作和兴趣、胃肠道症状等筛选因子方面的评分下降更为明显（P＜0.05），见表 3。

3.5 两组治疗前后5-HT、NE水平比较 治疗前，各组患者血清5-HT、NE水平组间比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清 5-HT、NE 水平较前均明显升高（P＜0.05），研究组患者血清 5-HT、NE水平显著高于对照组（P＜0.05），见表 4。

表4 两组肾虚肝郁型帕金森病抑郁患者治疗前后5-HT、NE 水平比较（ng/mL，x±s）

表1 两组肾虚肝郁型帕金森病抑郁患者疗效对比[例]

3.3 两组治疗前后HAMD评分、UPDRS评分比较治疗后，两组HAMD评分较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗后，研究组HAMD评分显著低于对照组（P＜0.05）。与治疗前比较，两组治疗后UPDRS评分都有所下降（P＜0.05）；治疗后，研究组 UPDRS 评分

4 讨论

帕金森病与中医所描述的“颤证”相符，主要病位在于髓海、四肢百脉，发生发展与肝肾脏腑功能失调有着十分密切的联系。颤证发病的根源归结于肝肾阴虚，阴精不足，髓海失于充养；肝精不足则肝疏泄失司，气机壅滞；枢机不畅则脾失健运，气血生化失源。抑郁症或者抑郁状态，与“郁证”、“郁病”相符，病机主要表现为忧思恼怒过极、情志不畅导致肝气郁结，失于疏泄，脾胃运化不及，心失所养，进而机体气机不畅，五脏阴阳气血津液失调，终至郁郁寡欢、淡泊少言、不思饮食、不寐之郁证[11]。帕金森病抑郁，“郁”为“病”之果也，“郁”又致“病”甚，其两者互为因果，导致疾病来回反复、迁延难愈。其病本虚标实，治则大法上虽以补益肝肾为主，但疏肝解郁之意尤为重要，肝肾同治，标本兼顾，方可使药物有桴鼓之效用。据我科室多年临床经验及回顾诸多临床文献研究，在帕金森病抑郁的中医辨证分型中，肾虚肝郁型较多。颐脑解郁方中，槲寄生、制首乌补益肝肾、壮骨强筋、填补精血；五味子、生白芍滋肾涩精，宁心安神；郁金行气解郁，凉血清心；百合、合欢皮宁心安神、解郁；柴胡疏肝解郁，升阳清胆。全方集奏补肝益肾，解郁疏肝，安神宁心之效[12]。

表3 两组肾虚肝郁型帕金森病抑郁患者治疗前后HAMD筛选因子评分比较（分，x±s）

本研究结果提示，颐脑解郁方联合帕罗西汀片在临床疗效上显著优于帕罗西汀单药（P＜0.05），加用颐脑解郁汤剂以后，研究组的HAMD、UPDRS评分均明显下降，而且HAMD筛选因子评分中的抑郁情绪、早醒、工作和兴趣、胃肠道症状等子项目评分下降更为明显（P＜0.05），研究组患者的抑郁情绪、睡眠、胃肠道症状明显改善，抑郁症状明显减少，其相关的帕金森临床症状也得到较好改善，患者的生活质量得到进一提高。

5-HT是调节情感活动的重要物质，中缝核中的5-HT含量与抑郁的严重程度具有一定的相关性[13]。陆征宇等[14]研究提示，补肾疏肝类方药可显著改善帕金森病抑郁患者的临床症状，究其原因可能是通过减少纹状体神经元凋亡、提高纹状体多巴胺D2受体的含量、提高纹状体DA、NE、5-HT水平实现的，同时其具备一定的抗抑郁作用[15]。因而肝肾阴虚型帕金森病抑郁患者的运动功能也能达到一定程度的改善，颐脑解郁方中，槲寄生能改善微循环、抗血小板聚集、镇静、增强免疫功能等作用；制首乌的有效成分能抗氧化，抗炎，对心、肝脏、神经细胞具有一定的保护作用，还能增强免疫力，改善动脉粥样硬化[16]；生白芍镇静抗惊厥，保肝，调节机体免疫功能；五味子可平衡大脑皮层的兴奋和抑制，抗肝损伤，起到安定的作用；郁金保护脑组织、利胆保肝；百合能耐缺氧、镇静；合欢皮能抗抑郁，抗焦虑，镇静催眠；柴胡能镇静，抗惊厥，抗炎，保护肝细胞[17]。诸多药物协同起到改善循环，保护脑、心、肝组织细胞，调节免疫功能，镇静，抗抑郁的药理作用。本研究结果提示，颐脑解郁方协同帕罗西汀发挥更大的抗抑郁作用，改善抑郁症状的临床效果明显。

综上，在抗帕金森药物的治疗基础上，颐脑解郁方辅助治疗可显著改善肾虚肝郁型帕金森病抑郁的抑郁症状，特别是抑郁情绪、早醒、工作和兴趣、胃肠道症状等，其机制可能与提高血清中5-HT、NE含量有关。