王文权 刘亮 许金枝 虞先濬

胰腺癌是一类高度异质性的肿瘤，含有丰富的间质，间质成分占肿瘤体积的一半以上，它们主要由肌成纤维细胞、神经纤维、透明质酸等肿瘤基质以及脂肪细胞、炎性细胞、免疫细胞等组成[1-2]。肿瘤细胞以不成熟的腺样结构散在分布于这些间质组分之间，肿瘤微血管被高度压缩，使得化疗药物很难通过厚实的间质板层到达肿瘤局部，因而难以达到有效的药物灌注浓度，加上肿瘤局部的微环境复杂以及胰腺癌细胞本身的耐药性较强，导致大部分药物治疗都不显效。因此，如能消除并重塑这一间质屏障，将极大地提高胰腺癌的药物疗效。

一、胰腺癌去间质治疗的理论基础及机制研究

间质组分在促进胰腺癌的发生及进展过程中起重要作用[1]，迄今共有五大机制被发现直接参与胰腺癌的间质化进程，它们分别为富含半胱氨酸的酸性分泌型蛋白(secreted protein acid and rich in cysteine，SPARC)重塑细胞外基质[3]，CD40激活的肿瘤相关巨噬细胞促进间质溶解[4]，Notch通路激活γ-分泌酶损害血管内皮细胞导致血管壁塌陷[5-6]，透明质酸在间质广泛沉积并破坏血管功能[7]以及Hedgehog通路激活胰腺星状细胞或肿瘤相关的成纤维细胞促进间质化发展[8-9]。以上各机制在特定情况下相互交通、协同促进胰腺癌的间质化进展[10]。是否还有其他未知机制(比如肿瘤内浸润的神经纤维调节间质化)参与其中，以及它们之间是否具有共同的调节起点、调节中枢或调节终点则有待进一步探索。……