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(浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310014)

近年来，糖尿病的发病率逐年提高.2013年，我国成人糖尿病患病率高达11.6%，且以每年75 万新增患者的速度增加[1].根据病理学特点，糖尿病可分为两类：Ⅰ型糖尿病，亦称胰岛素依赖性糖尿病；Ⅱ型糖尿病，亦称非胰岛素依赖性糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病发病率占90%以上.Ⅱ型糖尿病的主要特征为胰腺β细胞的胰岛素分泌量下降和胰岛素作用下降，即胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)[2].临床上用于Ⅱ型糖尿病的治疗药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类、氯茴苯酸类)、胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类)、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂[3].

沙格列汀(Saxagliptin)，化学名(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈-水合物，英文名(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile，分子量315.41，CAS号361442-04-8，是由Bristol-Myers Squibb公司与Astra Zeneca公司联合开发的一种高效二肽基肽酶-4(DPP-4)选择性和竞争性抑制剂，主要用于Ⅱ型糖尿病治疗，2009年7月经FDA批准上市[4-5]，商品名Onglyza®.2012年沙格列汀全球销售额超过2亿美元.该药的主要作用机制是通过可逆的、竞争性和选择性抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)[6]，减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水解，增加胰岛素释放从而降低血糖[7].该药降血糖作用明显、毒副作用小、安全性高[8-9].笔者主要综述了利用化学拆分、化学不对称催化和生物催化等方法制备沙格列汀的相关制备技术研究进展.

1 化学拆分法

化学拆分法是一种广泛使用的拆分方法，该法利用手性拆分试剂对外消旋体进行拆分反应，生成两个非对映异构体，再根据两者物化性质的……