张士洋 汪龙 黄蓓 周宁宁 朱玲娜

中图分类号 R737.11；R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）18-2589-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.31

摘 要 目的：了解晚期腎细胞癌（RCC）治疗新药Tivozanib的研究进展，为其在国内的上市及临床应用提供参考。方法：以“肾癌”“肾细胞癌”“新药”“Tivozanib”等的中英文为关键词，在欧洲药品管理局（EMA）网站与PubMed、Elsevier、中国知网、万方等数据库中组合检索2010年1月-2017年12月发表的国内外相关文献，对Tivozanib的药理作用机制、适应证、用法用量、药动学、临床研究及安全性评价等方面的研究进展进行归纳和总结。结果：获得有效文献22篇。Tivozanib是一种强效、高选择性、口服用血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，欧盟委员会已于2017年8月24日批准上市，用于晚期和转移性RCC患者的一线治疗；推荐剂量为每日口服1 340 μg，连续服药21 d，休息7 d，每个治疗周期为28 d。药动学研究提示，Tivozanib的血药峰浓度为67.5～94.3 ng/mL，24 h血药浓度-时间曲线下面积为1 180～1 641 ng·h/mL，血浆白蛋白结合率>99%，消除半衰期为4.5～5.1 d。相关临床研究表明，Tivozanib的最大耐受剂量为1.5 mg；Tivozanib组患者的中位无进展生存期（mPFS）为10.3个月，显著长于安慰剂组的3.3个月（P=0.010）。Tivozanib和索拉非尼的对比研究显示，Tivozanib组患者的mPFS、客观缓解率分别为11.9个月、33.1%，显著长于/高于索拉非尼组的9.1个月、23.3%（P=0.042，P=0.014）；两组患者发生3级及以上不良反应的比例分别为61%、70%，因不良反应而终止、暂停、减量治疗的比例分别为4% vs. 5%、19% vs. 36%、14% vs. 43%。结论：Tivozanib作为晚期RCC的治疗新药，其临床疗效确切、安全性较高，可为RCC患者的临床一线治疗提供新的药物选择。

关键词 肾细胞癌；Tivozanib；作用机制；药动学；临床研究；疗效；安全性

肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）又称为肾癌，肾透明细胞癌（ccRCC）是其中最为常见的组织学类型，约占70%[1]。2016年，美国的RCC新发病例约有6.27万例，RCC已成为其最常见的十大恶性肿瘤之一[2]；而我国2015年新发RCC 66.8万例，因该病死亡者有23.4万例，分别位居恶性肿瘤发病率和病死率的第15、17位[3]。由此可见，RCC已成为威胁人类健康的重要疾病之一。因RCC早期症状不明显，患者确诊时大多已发生转移或发展至晚期[4]。传统的放化疗及内分泌治疗方案用于RCC效果不佳，细胞因子类药物如干扰素α（IFN-α）和白细胞介素2（IL-2）曾是治疗转移性RCC的标准方案用药，但其有效率也仅分别为12%和5%，疗效十分有限[5]。近十年来，随着靶向药物研究的深入开展，RCC的治疗药物也有了更多选择，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及免疫检查点等靶点的新药相继问世，为晚期RCC患者带来了显著的生存获益[6]。Tivozanib（商品名：Fotivda）是由英国EUSA制药公司研发的强效、高选择性、口服用血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），于2017年8月24日获欧盟委员会批准首次上市[7]。

笔者以“肾癌”“肾细胞癌”“新药”“Tivozanib”等的中英文为关键词，在欧洲药品管理局（EMA）网站与PubMed、Elsevier、中国知网、万方等数据库中组合检索2010年1月-2017年12月发表的国内外相关文献，结果获得有效文献22篇。基于此，笔者对Tivozanib应用于晚期RCC治疗的药理作用机制、适应证、用法用量、药动学、临床研究及安全性评价等方面的研究进展进行归纳和总结，以期为该药在国内的上市及临床应用提供参考依据。

1 药理作用机制

肿瘤的发生、发展需要大量血液供应，因此必然伴随着新生血管的形成，血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管新生过程中主要的驱动因子，其通过与VEGFR结合发挥促进肿瘤快速生长的生物学效应[8]。Klatte T等[9]研究表明，RCC肿瘤组织中VEGFR呈现高表达，免疫组化切片显示肿瘤组织血管丰富。目前研究发现的VEGFR主要包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-1、VEGFR-2主要在血管内皮细胞中表达，而VEGFR-3可促进淋巴管内皮细胞的生长[10]。抑制VEGFR-1、VEGFR-2可阻断新生血管形成，减少血液对肿瘤细胞的营养物质和氧气供应；抑制VEGFR-3能够减少肿瘤向淋巴扩散，有效控制肿瘤转移[11]。

相关研究表明，Tivozanib可以强效地、特异性地与VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3结合，且其对三者的抑制能力[半数抑制浓度（IC50）为0.16～0.24 nmol/L]远大于其他VEGFR-TKI（如舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼的IC50为10～90 nmol/L）；其与受体结合后能阻断VEGF/VEGFR信号转导通路，有效地抑制肿瘤组织的新生血管形成并控制肿瘤转移[12-14]。另外，Tivozanib抑制其他受体酪氨酸激酶（RTKs）如干细胞生长因子受体（c-KIT）、血小板源生长因子受体β（PDGFR-β）等的作用较弱，其IC50值至少为其对VEGFR的IC50的8倍，提示Tivozanib具有较高的选择性，其引起c-KIT和PDGFR-β抑制相关的不良反应如皮疹、手足皮肤反应、骨髓抑制等的风险较小[14]。不同VEGFR-TKI对不同RTKs抑制作用的IC50比较见表1。

2 适应证和用法用量

Tivozanib适用于晚期和转移性RCC成年患者的一线治疗，以及先前应用过细胞因子类药物治疗后疾病进展且未接受过VEGFR和mTOR抑制剂治疗的晚期RCC患者[15]。其推荐剂量为每日口服1 340 μg，连续服药21 d，休息7 d，每个治疗周期为28 d，给药直至出现疾病进展（PD）或发生不可耐受的不良反应；考虑到不良反应可能导致Tivozanib用药减量或中断，因此当需要减少剂量时，每日剂量可减少至890 μg[15]。

3 药动学研究

Tivozanib单剂量或多剂量给药后，人体吸收较为缓慢，血药浓度的达峰时间（tmax）约为2～24 h，血药浓度-时间曲线呈“双峰”，提示该药可能存在肝肠循环，且个体差异显著。晚期RCC患者每日口服Tivozanib 1 340 μg，连续服药21 d或28 d后，血药峰浓度（cmax）为67.5～94.3 ng/mL，24 h血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24 h）为1 180～1 641 ng·h/mL[16]。Cotreau MM等[17]对29例受试者开展的Ⅰ期临床研究评估了食物对Tivozanib药动学的影响，结果显示，高脂饮食可使Tivozanib的cmax下降23%，但人体的药物暴露量（AUC）并未受影响，故提示Tivozanib可随餐或不随餐服用。

体外试验表明，99%以上的Tivozanib能与血浆白蛋白结合，它既不是P糖蛋白底物也不是多药外排泵（MEP）抑制剂，但却是乳腺癌耐药蛋白（BRCP）抑制剂；Tivozanib可通过细胞色素P450（CYP）3A4和CYP 1A1代谢，其在血清中的代谢产物含量小于总暴露量的10%；其主要以原型形式经粪便排泄，消除半衰期（t1/2z）为4.5～5.1 d[15]。

群体药动学研究表明，年龄、性别、种族、轻度肝功能损害、轻中度肾功能损害对Tivozanib的药动学未见具有临床意义的显著影响；中重度肝功能损害可使患者的AUC增加2.6～4.0倍，因此中度肝功能损害患者应减量至每隔日1 340 μg用药，重度肝功能损害患者则应停止用药；重度肾功能损害对Tivozanib药动学影响的研究有限，尚无数据参考[15]。

4 临床研究

4.1 Ⅰ期临床研究

Tivozanib的临床前研究提示，动物出现剂量限制性毒性（DLTs）的剂量为2.0 mg；而Ⅰ期临床试验研究显示，人体对Tivozanib的毒性反应更为敏感[16]。该研究先后共纳入了41例晚期实体肿瘤患者（其中包括9例RCC患者），Tivozanib剂量水平分别为1.0 mg（18例）、1.5 mg（16例）和2.0 mg（7例），每6周为1个疗程，前4周口服Tivozanib，每日1次，后2周休息。结果显示，高血压为Tivozanib最常见的不良反应，并呈现剂量相关性（1.0、1.5、2.0 mg剂量组出现高血压不良反应的患者分别为7、10、7例）；其他常见的不良反应为虚弱、声音嘶哑和腹泻，蛋白尿仅出现在2.0 mg剂量组。在2.0 mg剂量组中，2例患者在治疗的第1个疗程即出现DLTs，分别表现为3级无症状蛋白尿合并高血压和3级共济失调合并高血压；在1.0 mg剂量组中，6例患者未发生DLTs。研究者进一步对1.5 mg剂量组进行了评估，结果显示，在最初纳入的3例患者中，1例出现了DLTs，表现为难治性高血压，但后期纳入的3例患者未出现DLTs，故1.5 mg被确定为Tivozanib的最大耐受剂量（MTD）。随后，对1.5 mg剂量组再另外纳入10例患者进行扩展安全性评估，结果3例出现DLTs，其中2例表现为无症状、可逆的3～4级转氨酶升高，1例表现为难治性高血压。鉴于1.5 mg剂量组发生DLTs的数量，该研究又招募了12例患者进入1.0 mg剂量组进行研究，结果患者均未发生DLTs。由此，后续临床试验研究中Tivozanib的给药剂量均确定为1.5 mg/d。

Ⅰ期临床试验的药动学研究提示，Tivozanib吸收速度較为缓慢，药物暴露量与给药剂量成正比，半衰期为4.7 d，血液中血管内皮生长因子A（VEGF-A）和可溶性血管内皮生长因子受体2（sVEGFR-2）水平分别呈剂量依赖性地升高和降低；在RCC、结直肠癌及其他肿瘤患者中观察其临床效应，通过动态对比增强核磁共振成像（MRI）结果提示患者肿瘤灌注显像缩小[16]。

4.2 Ⅱ期临床研究

旨在评估Tivozanib对于RCC患者有效性及安全性的Ⅱ期临床随机终止试验（RDT）研究（NCT00502307）共纳入272例局部晚期或转移性RCC患者，其中226例（占83%）为ccRCC，199例（占73%）有肾切除术史[18]。所有患者口服Tivozanib 1.5 mg/d，连续服药3周后休息1周，直至16周。此后，肿瘤缩小≥25%的78例患者继续口服Tivozanib；肿瘤缩小<25%的118例患者随机分为继续应用Tivozanib组和安慰剂组进行双盲对照试验；而肿瘤生长≥25%的患者则停止用药。结果显示，所有患者经Tivozanib治疗16周的客观缓解率（ORR）为18%[95%置信区间（CI）为14%～23%]。而对肿瘤缩小<25%的118例患者进行的随机双盲对照试验结果显示，Tivozanib组与安慰剂组患者治疗12周的疾病控制率（DCR）分别为49%、21%，两组比较差异有统计学意义（P=0.001）；Tivozanib组患者的中位无进展生存期（mPFS）为10.3个月（95%CI为8.1～21.2个月），安慰剂组则为3.3个月（95%CI为1.8～8.0个月），两组比较差异有统计学意义（P=0.010）。整个RDT研究中，采用Tivozanib治疗的患者的ORR为24%（95%CI为19%～30%），mPFS为11.7个月（95%CI为8.3～14.3个月）；最常见的3～4级不良反应为高血压（占12%）。基于此项研究数据，研究者认为Tivozanib对于晚期RCC患者具有较好的疗效和较低的毒性，此项结果可支持开展Tivozanib应用于晚期RCC患者的进一步研究。

4.3 Ⅲ期临床研究

基于上述临床试验的研究结果，Motzer RJ等[19]开展了一项Tivozanib对比索拉非尼一线治疗转移性RCC患者的Ⅲ期临床试验（NCT01030783）。该研究招募了来自76个医疗中心、涉及15个国家的517例从未针对VEGFR和mTOR进行过靶向治疗的转移性RCC患者，其中457例（88%）来自于中欧和东欧国家。所有患者随机分为Tivozanib组（260例，口服Tivozanib 1.5 mg/d，连续服药3周后休息1周）与索拉非尼组（257例，口服索拉非尼，每次400 mg，每日2次）。所有患者服药直至PD或出现不可耐受的不良反应或死亡。结果显示，截至研究记录日期，Tivozanib组与索拉非尼组分别有154例（占59%）与192例（占75%）的患者终止服药，主要原因均为PD（分别占69%、80%）；Tivozanib组与索拉非尼组患者的mPFS分别为11.9个月（95%CI为9.3～14.7个月）和9.1个月（95%CI为7.3～9.5个月），风险比（HR）为0.797（95%CI为0.639～0.993），组间差异有统计学意义（P=0.042）。进一步针对初始治疗患者的亚组分析显示，两组患者的mPFS分别为12.7个月（95%CI为9.1～15.0个月）和9.1个月（95%CI为7.3～10.8个月），HR为0.756（95%CI为0.580～0.985），组间差异有统计学意义（P=0.037）。Tivozanib组与索拉非尼组患者的ORR分别为33.1%（95%CI为27.4%～39.2%）和23.3%（95%CI为18.3%～29.0%），组间差异有统计学意义（P=0.014）；Tivozanib组患者总生存期（OS）较索拉非尼组稍短，两组患者的中位生存期（mOS）分别为28.8个月和29.3个月，HR为1.245（95%CI为0.954～1.624），组间差异无统计学意义（P=0.105）。基于此项Ⅲ期临床试验的研究结果，Tivozanib获得了欧盟委员会的上市许可[20]。

4.4 其他在研阶段的临床研究

Tivozanib在晚期RCC患者中的初治疗效已在临床试验NCT01030783中得以证实[19]，而另一项Tivozanib对比索拉非尼用于难治性RCC的多中心、开放性、随机化、平行对照Ⅲ期临床研究（NCT02627963）正在积极开展[21]。该试验的招募对象为先前接受过2种或3种系统治疗[指除Tivozanib或索拉非尼以外的包括VEGFR-TKI、程序性死亡因子配体/受体（PD-1/PD-L1）抑制剂、VEGFR-TKI联用PD-1/PD-L1抑制剂，以及其他系统治疗方案]而发生PD的患者。该研究于2016年4月啟动，计划于2018年10月完成。

此外，一项Tivozanib与PD-1抑制剂Nivolumab（免疫检查点阻断药物）联合用于RCC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03136627）也正在开展[22]，而这也是第一项评价Tivozanib联合免疫疗法应用于晚期RCC患者的临床研究，其第一阶段的剂量递增研究已完成，第二阶段的扩展研究正在进行。由于Tivozanib与免疫检查点阻断药物作用机制的不同及毒性反应的不重叠性，两者联合或可为晚期RCC患者提供一种可靠的治疗选择。

5 安全性评价研究

一项合并了674例使用Tivozanib初治晚期RCC患者的安全性评价研究表明，该药最常见的不良反应包括高血压（占47.6%）、发音困难（占26.9%）、疲劳（占25.8%）和腹泻（占25.5%）；其中20例（占3%）患者因不良反应而终止治疗，主要包括高血压（占0.4%）、难治性严重高血压（占0.3%）、急性心肌梗死（占0.3%）；导致药物治疗中断或减量治疗的常见不良反应为高血压（占4.7%）、腹泻（占3.1%）和疲劳（占1.8%）；3级及以上高血压发生率为23.0%，高血压危象发生率为1.0%，其中3级及以上高血压危象的发生率为0.9%，还有1例患者疑似服用过量药物而死于不可控的高血压[15]。

Motzer RJ等[19]对Tivozanib与索拉非尼治疗晚期RCC患者的安全性进行了对比分析，结果显示，Tivozanib组患者（260例）中位用药时间为12.0个月，索拉非尼组患者（257例）为9.5月；共计484例患者（占94%）发生了至少1种治疗相关的不良反应，Tivozanib组与索拉非尼组分别发生不良反应235例（占91%）和249例（占97%）；338例患者（占66%）发生3级及以上不良反应，Tivozanib组与索拉非尼组分别为159例（占61%）和179例（占70%）；Tivozanib较之索拉非尼更易发生高血压（44% vs. 34%）和发音困难（20% vs. 5%），索拉非尼较之Tivozanib则更易发生手足综合征（54% vs. 14%）和腹泻（33% vs. 23%）；Tivozanib组与索拉非尼组因不良反应而终止治疗的患者分别有10例（占4%）和14例（占5%），因不良反应而暂停治疗的分别有50例（19%）和92例（36%），因不良反应而减量治疗的分别有37例（占14%）和111例（占43%）。

6 结语

Tivozanib的上市扩大了晚期RCC治疗药物的选择范围，该药对于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3均具有强效抑制作用，且其与RTKs作用过程中表现出的对VEGFR的高选择性，使其成为重要的RCC靶向治疗药物之一。但是，由于Tivozanib上市时间较短，相关安全性及有效性等方面的临床数据尚不充分，还有待进一步研究。此外，多项Tivozanib联合其他药物治疗晚期RCC的临床研究正在开展，期望在不久的将来，会有更优化的治疗方案使患者得到更大获益。

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（收稿日期：2018-01-02 修回日期：2018-07-21）

（編辑：段思怡）