汪 峰，金 灿

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

0 前言

非布司他（Febuxostat，1），亦称非布索坦，化学名为2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基苯基）]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构见图1，是一种黄嘌呤氧化酶的抑制剂，可以在尿酸的形成过程中抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少嘌呤的代谢，降低尿酸的形成，从而达到治疗痛风的效果[1-2]。

图1

非布司他具有吸收完全，生物利用度高，疗效显著，并且不良反应少等优点[3]，故而在日本Teijin公司研发之后，很快就在欧盟注册、美国上市了。目前，非布司他广泛用于痛风与高尿酸血症等疾病的治疗，市场前景广阔[4]。本文着重介绍了非布司他合成方法的最新研究进展。

1 非布司他的合成方法

1.1 合成路线（1）[5]

如图2所示：以3-硝基-4-氯苯甲醛2为原料，将醛基转换为氰基，然后引入硫代甲酰胺并进一步形成噻唑环，得到化合物5，再经碱性条件下与异丁醇的亲核取代反应制备得到酚醚6。中间体6用Pd/C加氢还原硝基，通过重氮化及后续的水解反应得到非布司他1，总收率为8.6%。然而，此路线存在反应条件苛刻，使用了氢化钠，催化加氢过程需要在高压的条件下进行，以及氰基的引入采用了剧毒试剂氰化钾等缺点。

图2

1.2 合成路线（2）[6]

以4-硝基苯甲腈9为原料，用氰化钾、碳酸钾和溴代异丁烷为反应试剂，一锅法得到4-异丁氧基-1，3-苯二腈10，再用硫代甲酰胺将甲氧基对位的氰基转换为硫代甲酰基，11与2-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到噻唑环化合物8，噻唑环上的酯基水解和酸化后得到非布司他1，总收率为21.0%（图 3）。

图3

与合成路线1相比，此路线反应条件较温和，Williamson反应采用碳酸钾代替氢化钠，操作更为方便简捷。然而，在氰基的引入方面，仍然需要剧毒试剂氰化钾。

1.3 合成路线（3）[7]

以2-甲基苯甲醚12为初始原料，利用NBS/氨水/碘体系成功地一步得到了2-氰基-4-溴苯甲醚13，然后用三溴化硼去甲基化后与碘代异丁烷反应成醚化物15，两步的收率为83%。15在乙酸镍催化下，对位引入噻唑环，最后用三氟乙酸水解酯基得到非布司他1，总收率为23.0%（图4）。

此合成方法步骤较为简短，催化氧化法制备氰基的反应条件较温和，避免了剧毒试剂的使用和繁琐的操作步骤。缺点是噻唑环的引入方法效果欠佳，降低了路线的总收率；水解过程中采用的三氟乙酸，设备腐蚀严重。

1.4 合成路线（4）[8-9]

如图5所示：以对羟基苯甲腈17作为起始原料，首先用硫氢化钠还原氰基，以95%的高收率得到硫代甲酰胺18，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯形成噻唑环，然后用无水氯化镁和多聚甲醛在羟基的邻位引入甲酰基化合物20，其粗品收率为95%，再经醚化、醛基腈化及水解得到目标化合物非布司他1，总收率18%。

图4

图5

该路线的优点是选取的原料廉价易得，氰基引入过程中避免了毒性试剂的使用，且反应条件相对比较温和，但同样使用三氟乙酸。

2 结语

综上所述，非布司他的合成方法都各自存在着问题，相比之下路线4操作简单、试剂比较廉价，更值得推广。然而，该工艺也存在着合成路线过长，总收率不高等缺陷，对于大规模的产业化而言，需要继续改进方法，优化条件，还有较大的提升空间。