廖世波，黄淑玉，吴敏，邹毅，朱钊，李玲，黄高，向成

国际糖尿病联盟（IDF）统计数据显示，2015年中国糖尿病患者高达1.09亿，如果不加干预，2040年将上升至1.54亿［1］。2型糖尿病（T2DM）约占糖尿病总人数的90%，其发病机制主要为胰岛素抵抗（IR）或胰岛素分泌不足。对于T2DM患者而言，血糖升高是“标”，IR或胰岛素分泌不足是“本”。既往多以血糖降低（“标”）为评判标准来探讨T2DM缓解的因素，以胰岛素水平（“本”）入手寻找T2DM缓解方式的报道较少。本研究通过探讨空腹胰岛素（FIns）水平的影响因素，以期从本质上揭示影响T2DM发生、发展的因素，同时为T2DM患者治疗方式的选择提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016—2017年武汉科技大学附属孝感医院内分泌科住院的T2DM患者447例为研究对象。患者均符合世界卫生组织糖尿病诊断标准［2］。经问诊、查体、实验室常规检查等排除：（1）1型糖尿病或分型不明确，以及妊娠或哺乳期糖尿病；（2）近期服用利尿剂、β-受体阻滞剂、水杨酸制剂、甲状腺激素、糖皮质激素、避孕药等对血糖有明显影响的药物；（3）病毒性肝炎、肝硬化、脾大或肝功能不全；（4）既往明确诊断为酒精性肝病或有大量饮酒史；（5）急、慢性肾功能不全；（6）甲状腺功能异常；（7）血液系统疾病；（8）存在急、慢性感染；（9）痛风性关节炎急性发作期。本研究经武汉科技大学附属孝感医院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法 研究对象均接受统一的问诊和查体，收集性别、年龄、糖尿病病程、是否初治、近3个月使用外源性胰岛素（EIns），以及酮症、糖尿病家族史、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、高血压、高尿酸（痛风）、高血脂病史等。测量身高、体质量，计算体质指数（BMI）。采用Bio-Rad D-10TM全自动糖化血红蛋白（HbA1c）分析仪检测HbA1c。研究对象均空腹12 h以上（使用胰岛素的患者，检测前1 d停用预混胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素类似物），收集空腹血样本及口服糖耐量试验后30、60、120、180 min血样本送检，Beckman CX9 ALX全自动生化分析仪检测各时间点血浆血糖。采用Origin 8.0软件对5点血糖水平进行曲线拟合和峰值分析，确定口服糖耐量试验后峰值血糖（Gmax）及对应的口服糖耐量试验后达峰时间（Tmax），口服糖耐量试验后血糖极差（Gr）=Gmax-空腹血糖（见图1）。采用Elecsys 2010电化学发光全自动免疫分析仪检测胰岛素释放试验各时间点（0、30、60、120、180 min）血清胰岛素水平，胰岛功能及IR评估：稳态模型胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=20×FIns/（空腹血糖-3.5），稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（空腹血糖×FIns）/22.5，FIns=0 min胰岛素。XE-2100全自动分析仪检测血常规。

按照FIns水平三分位数将T2DM患者分为3组，即低FIns组（FIns≤8.1 mU/L）、中FIns组（8.1 mU/L＜FIns≤ 12.0 mU/L）和高 FIns组（FIns＞12.0 mU/L），每组149例。

图1 口服糖耐量试验结果的多项式拟合曲线Figure 1 Polynomial fitting curve of oral glucose tolerance test

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验；计数资料的分析用χ2检验；采用Pearson相关分析FIns与实验室指标的相关性；采用有序Logistic回归分析FIns的影响因素。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及实验室指标比较 各组性别、年龄、病程、糖尿病家族史、空腹血糖、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、嗜碱粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。各组初治、使用EIns、酮症、NAFLD病史、高血压病史、高尿酸（痛风）病史、高血 脂 病 史、BMI、HbA1c、120 min血 糖、Gmax、Tmax、Gr、HOMA-β、HOMA-IR、白细胞计数（WBC）、嗜酸粒细胞计数比较，差异均有统计学意义（p＜0.05）；其中，中FIns组使用EIns、NAFLD病史、高血脂病史、BMI、HOMA-β、HOMA-IR高于低FIns组，酮症、HbA1c、120 min血糖、Gmax、Tmax、Gr低于低FIns组；高FIns组初治、酮症、HbA1c、120 min血糖、Gmax、Tmax、Gr低于低FIns组，使用EIns、NAFLD病史、高血压病史、高尿酸（痛风）病史、高血脂病史、BMI、HOMA-β、HOMA-IR、WBC、嗜酸粒细胞计数高于低FIns组；高FIns组使用EIns、高血压病史、高尿酸（痛风）病史、BMI、HOMA-β、HOMA-IR高于中FIns组，HbA1c低于中FIns组，差异均有统计学意义（p＜0.01，见表1）。

2.2 Pearson相关性分析 FIns与单因素分析差异有统计学意义的实验室指标进行Pearson相关性分析显示，FIns与 BMI、HOMA-β、HOMA-IR、WBC、 嗜 酸 粒细胞计数呈正相关，与HbA1c、120 min血糖、Gmax、Tmax、Gr呈负相关（见表2）。

2.3 FIns影响因素的有序Logistic回归分析 以FIns水 平（ 赋 值： ≤ 8.1 mU/L=1，＜8.1～12.0 mU/L=2，＞12.0 mU/L=3）为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的指标（除外与FIns有直接关系的HOMA-β、HOMA-IR）为自变量，行有序Logistic回归分析。结果显示，使用EIns、NAFLD病史、BMI、HbA1c、Tmax是FIns的影响因素（p＜0.05，见表3）。

3 讨论

糖尿病的发生是循序渐进的过程，由正常血糖发展为糖调节受损，糖调节受损再进展为糖尿病。基础血糖升高在糖尿病的发生、发展中起重要作用。多项研究显示，对口服降糖药控制不佳（HbA1c＞7.0%）的T2DM患者，随着HbA1c水平升高，基础高血糖对整体血糖的相对贡献度逐渐升高，且不同基线HbA1c水平的患者基础高血糖对整体血糖（HbA1c所代表的平均血糖）的相对贡献度始终较高［3-4］。对于西方人群，当HbA1c≥8.0%时，基础高血糖对整体血糖的相对贡献度≥78%［3］；对于亚洲人群，当HbA1c≥8.0%时，基础高血糖对整体血糖的相对贡献度在62%～67%［4］。因此，空腹血糖控制达标对糖尿病患者至关重要，而空腹血糖高低取决于FIns水平。

短期胰岛素强化治疗可使T2DM患者受损的胰岛β细胞功能得到改善［5］，推测可能是由于EIns替代治疗快速稳定降低高血糖，清除“糖毒性”对胰岛β细胞功能的损害作用，通过供给EIns以减轻胰岛β细胞胰岛素分泌负担，使胰岛β细胞能充分地进行休息、调整以及修复，从而改善其胰岛素分泌功能。但这一推测目前尚缺少可靠依据。已有研究表明，胰岛素主要在肝脏、肾脏中由胰岛素降解酶降解，对于肝肾功能正常的患者，EIns不会在体内蓄积［6］。本研究显示，随着FIns水平的升高，T2DM患者使用EIns的比例逐渐升高，HOMA-β增大。表明T2DM患者使用EIns可以使FIns水平升高，这为“胰岛素强化治疗改善胰岛β细胞功能”提供了直接证据。

表1 各组一般资料及实验室指标比较Table 1 Comparison of the demographic and clinical characteristics among each group

表2 FIns水平与实验室指标的Pearson相关性分析Table 2 Pearson correlation analysis of FIns with laboratory indices

表3 FIns影响因素的有序Logistic回归分析Table 3 Ordinal Logistic regression analysis of the associated factors of FIns level

高胰岛素血症（hyperinsulinemia，HIS）是指血浆中的胰岛素水平超过正常水平。机体从正常血糖发展为糖尿病的早期阶段经历一个“血糖升高→胰岛素分泌增加→血糖恢复正常→血糖再升高”的过程，在这一历程中部分患者呈现胰岛素水平正常甚至胰岛素水平偏高而血糖升高的现象，即机体组织对胰岛素不敏感导致高血糖。这一阶段内源性胰岛素代偿性增加导致HIS。此类患者若予EIns治疗，体内的实际胰岛素总量将超过生理需要量，即出现外源性HIS。对于经历“血糖升高→胰岛素分泌增加→血糖恢复正常→血糖再升高→胰岛素分泌达极限→血糖进一步升高→胰岛β细胞不可逆性损伤，胰岛素分泌缺乏”过程的病程较长的糖尿病患者，EIns治疗使体内胰岛素得以补充，血糖恢复正常；一段时间后，血糖再次升高，通过增加EIns剂量使血糖再次恢复正常，如此往复，每次血糖升高均通过增加EIns剂量使血糖恢复正常。当体内的胰岛素总量超过生理需要量时即出现外源性HIS。MARTIN［7］研究表明，EIns的大量使用不仅可以增加低血糖、肥胖的风险，还可导致HIS。

IR是机体对胰岛素的生物学效应减低，机体内胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减弱，包括机体对胰岛素的敏感性下降和反应性下降［8］。HIS与IR的相互因果关系一直是糖尿病研究领域讨论的热点，多数研究认为IR是导致HIS的原因，HIS是IR的标志，肥胖是IR的独立危险因素［9］。随着体质量的增加，脂肪组织增生，脂肪细胞体积增大，细胞表面胰岛素受体密度减小，细胞对胰岛素的反应性降低，机体就需要更多的胰岛素来完成糖代谢。胰岛功能尚存的个体通过代偿性胰岛素分泌来补充，胰岛功能受损的个体通过EIns供给，这两种方式最终不可避免地导致HIS。本研究显示，FIns水平与BMI呈正相关，表明BMI与T2DM患者胰岛素水平关系密切。

糖尿病发展早期出现HIS是机体的一种自我保护机制。HIS与IR可看作一个“缓冲对”，HIS对高血糖起缓冲作用，IR对低血糖起缓冲作用。这一“缓冲对”通过减小血糖波动来延缓高血糖导致的机体急性损伤。本研究显示，低FIns组酮症发生率、HbA1c、120 min血糖、Gmax较高，支持上述论点。

高血脂导致IR。其机制可能为：（1）胆固醇、三酰甘油与葡萄糖竞争进入细胞内，使葡萄糖氧化利用障碍导致IR；（2）三酰甘油分解形成游离脂肪酸，后者干扰胰岛素与组织细胞中受体的结合，使胰岛素的生物效应降低引起IR；（3）大量胆固醇、三酰甘油在细胞内蓄积，导致脂肪细胞肥大，细胞膜上胰岛素受体的密度和活性下降，表现为IR［10］。本研究显示，低FIns组高血脂比例低于中FIns组、高FIns组，支持上述观点。

高尿酸血症是IR的独立危险因素［11］。本研究结果显示，高FIns组高尿酸（痛风）病史检出率较低FIns组、中FIns组升高，支持上述观点。目前高尿酸血症导致IR的病理生理机制尚不清楚［11-12］。笔者认为可能的机制为，对于T2DM患者，一方面较高的血尿酸水平对机体组织细胞产生毒性作用，导致细胞膜上胰岛素受体的活性降低，细胞对胰岛素刺激应答迟钝甚至不应答，即IR；另一方面，细胞内尿酸蓄积，导致细胞内环境发生紊乱，细胞内信号传输受阻，引起细胞膜上相关的离子通道（如钠-钾-葡萄糖同向转运体等）功能障碍，最终表现为胰岛素作用无效，即IR。IR进一步引起HIS。

国内外学者普遍认同高血压与IR相关，高血压患者存在不同程度的HIS及其他代谢紊乱［13］。本研究显示，高FIns组高血压病史检出率升高。其机制主要包括：较高水平的胰岛素增强交感神经张力；加强醛固酮在远曲肾小管对水、钠的重吸收；通过胰岛素样生长因子刺激血管平滑肌细胞增殖肥大；减弱小动脉血管平滑肌上Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性使血管收缩性增强；通过激活蛋白激酶C直接或间接抑制一氧化氮合酶使血管舒张性减弱［14］。

NAFLD是一种无过量乙醇摄入，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。肝脏是脂代谢的重要器官，同时也是胰岛素作用的主要靶器官。多数学者认为，IR是NAFLD的主要发病机制［15］，但实际上IR与NAFLD的相互关系并不明确。本研究显示，NAFLD为FIns升高的独立危险因素。有研究表明，单纯NAFLD患者未来5年发生糖尿病的风险明显升高［16］。NAFLD导致IR的可能机制包括：（1）IR引起肝脏脂质代谢紊乱，过多的二酰甘油合成导致蛋白激酶C激活，后者使胰岛素受体底物1（IRS-1）上的丝氨酸磷酸化而阻碍酪氨酸的磷酸化；同时磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）激活受阻导致胰岛素信号转导通路发生障碍。（2）脂肪细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）增多，葡萄糖转运蛋白-4 mRNA表达下降、胰岛素受体的数目及其对胰岛素的亲和力降低。（3）在肝脏中特异性表达的成纤维细胞生长因子21（FGF21）可通过激活细胞外信号转导调节激酶1/2和Akt信号转导途径改善胰岛β细胞功能，肝脏脂肪代谢紊乱时FGF21表达异常，产生IR。（4）由肝脏分泌的一种糖蛋白A能特异性抑制胰岛素受体酪氨酸激酶及IRS-1的磷酸化，从而影响胰岛素信号转导，导致IR。一方面，IR作为始动因素导致肝脏脂质代谢紊乱，外周组织脂肪分解增多，血浆游离脂肪酸水平升高，脂肪在肝细胞内堆积使之发生变性、肿大，最终形成脂肪肝［17］；另一方面，肝脏血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常，肝细胞表面胰岛素受体数目减少且出现功能缺陷，从而使肝细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低，加重IR。因此，IR与NAFLD的发生、发展互为因果关系。

综上所述，EIns、NAFLD促进T2DM患者FIns水平的升高。胰岛素治疗可以改善T2DM患者的胰岛功能，但同时需警惕不恰当地使用EIns可能会导致HIS和IR。对于T2DM合并NAFLD患者，有必要采取相关措施延缓或逆转NAFLD以减轻IR。本研究仅讨论了T2DM患者FIns水平的影响因素，糖负荷后胰岛素水平与EIns、NAFLD等的相关性尚有待进一步研究。

作者贡献：廖世波进行文章的构思与设计、统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文及修订；廖世波、黄淑玉进行研究的实施与可行性分析；朱钊、李玲、黄高、向成进行数据收集；吴敏、邹毅进行数据整理；黄淑玉负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。