刘子铭，李凯勇，张诗琴，万静

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是严重危害人类健康的疾病之一，随着我国人口的老龄化，其发病率不断增长，严重影响人们健康与生活质量。目前冠心病的发病机制仍不明确，一些研究认为冠心病是发生在动脉壁内的慢性炎性疾病[1,2]。胆红素是体内衰老红细胞产生的一种代谢产物，一直被认为是体内一种毒性产物。近年来，大量研究发现胆红素是体内一种较强的抗氧化剂，可以降低低密度脂蛋白的氧化，并具有抗炎作用，从而可抗动脉粥样硬化，降低冠心病的患病风险[3-5]。这个回顾性研究中，我们主要探讨血清胆红素及炎症指标与冠心病之间的关系，并通过Gensini评分和SYNTAX评分来评估冠状动脉（冠脉）病变的严重程度，进一步明确血清胆红素及炎症指标与冠心病严重程度的相关性。

1 资料和方法

1.1 研究对象收集2013年4月～2016年2月因胸痛于武汉大学中南医院住院并行冠脉造影的患者1055例。冠心病诊断按照1979年WHO冠心病诊断标准并结合冠状动脉造影。冠心病组患者714例，其中男性392例，女性322例，冠心病组又根据Gensini评分或SYNTAX评分的中位数进一步分为两组。对照组341例，男性183例，女性158例，冠状动脉病变程度均＜50%。详细询问病史，并记录患者一般信息。排除标准：①各种感染性疾病；②3个月内的外科手术和严重创伤；③造血系统疾病和严重贫血；④恶性肿瘤；⑤严重肝功能或肾功能不全者；⑥自身免疫性疾病或正在免疫抑制剂治疗者；⑦陈旧性心肌梗死；⑧既往行冠脉支架植入术或冠脉搭桥术者；⑨心肌病或失代偿性心衰；⑩胆道及胰腺系统疾病；⑪近2周内使用抗炎药物者。本研究已经通过我院医学伦理委员会的讨论批准。

1.2 冠状动脉造影术按美国心脏病学会冠状动脉造影指南，由两名经验丰富的心脏介入专科医生进行冠脉造影并对造影结果进行评判。经桡动脉或股动脉穿刺，多体位投照下行选择性冠状动脉造影。分别对左冠状动脉主干、前降支、回旋支以及右冠状动脉狭窄程度进行评价。

1.3 Gensini评分和SYNTAX评分及分组根据冠脉造影结果，采用Gensini评分系统[6]对每支冠脉病变程度进行定量评分。将本研究中冠心病组所得的Gensini评分按中位数分为两组，即所有冠心病患者Gensini评分数值由小到大排列后第50%的数字为切点，数值位于第50%之前的患者定义为轻度病变组，数值位于第50%之后的患者定义为重度病变组。轻度病变组（Gensini评分：0～29分）有363例患者，重度病变组（Gensini评分＞29分）有351例患者。再根据SYNTAX评分系统对冠状动脉病变程度进行评分。SYNTAX评分是通过SYNTA评分网站计算得出（http://www.syntaxscore.com）。根据计算得到评分按中位数分为两组，即所有SYNTAX评分数值由小到大排列后第50%的数字为切点，数值位于第50%之前的患者定义为轻度病变组，数值位于第50%之后的患者定义为重度病变组，其中轻度病变组（SYNTAX评分：0～11分）有387例患者，重度病变组（SYNTAX评分＞11分）有327例患者。

1.4 实验室检查所有患者于入院后第2 d清晨空腹（禁食12 h）采肘静脉血，采用全自动生化分析仪测定所有患者血清总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、低密度脂蛋白（LDL-C）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、载脂蛋白A1（ApoA-1）、载脂蛋白B（ApoB）等生化指标。

1.5 统计学方法应用 SPSS 19.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，偏态分布的计量资料用M（Q1，Q3）表示，计数资料用百分比表示。符合正态分布且组间方差齐的计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。不符合正态分布计量资料两组间比较采用Mann-Whitney检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，计数资料采用卡方检验。相关性分析时若资料符合正态分布用Pearson相关分析，偏态分布资料则用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较与对照组相比，冠心病组吸烟，糖尿病、高血压人数所占比例更多，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，冠心病组患者TG、GGT、ALP、hs-CRP、纤维蛋白原（FIB）更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。对照组TBIL、DBIL、IBIL和HDL-C比冠心病组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。冠心病组按Gensini评分按中位数分为两组。在冠心病患者中，与轻度病变组相比，重度病变组ALP、FIB和hs-CRP水平更高，TBIL、DBIL、IBIL和HDL-C更低（P＜0.05）（表2）。把冠心病患者按SYNTAX评分中位数分为两组，与重度病变组相比，轻度病变组患有糖尿病、高血压人数所占比例更少，hs-CRP水平更低，TBIL、DBIL、IBIL和HDL-C更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.2 胆红素及超敏C反应蛋白分组间的比较把TBIL、DBIL、IBIL及hs-CRP水平按各自三分位数各分成三组，即各数值由小到大排列后第33.3%的数字和第66.6%数字为切点，数值位于第33.3%之前的患者为第1个三分位组，数值位于第33.3%到66.6%之间的患者为第2个三分位组，数值位于第66.6%之后的为第3个三分位组。比较各指标三组间Gensini评分、SYNTAX评分的差异（见表4～7）。TBIL第1个三分位（＜12.1 μmol/L）353例、第2个三分位（12.1～15.9 μmol/L）357例 、第3个三分位（＞15.9 μmol/L）345例；DBIL第1个三分位（＜2.0 μmol/L）363例、第2个三分位（2.0～3.1 umol/L）353例、第3个三分位（＞3.1 μmol/L）339例；IBIL第1个三分位（＜9.9 μmol/L）367例、第2个三分位（9.9～13.1 μmol/L）346例、第3个三分位（＞13.1 μmol/L）342例；hs-CRP第1个三分位（＜1.22mg/L）352例、第2个三分位（1.22～4.07 mg/L）353例、第3个三分位（＞4.07 mg/L）350例。各指标三组间两两对比，发现除了DBIL第1个三分位和第2个三分位间Gensini及SYNTAX评分差异无统计学意义，其他差异均具有统计学意义（P＜0.01）。无论是TBIL还是DBIL和IBIL，随着胆红素浓度的升高，冠状动脉Gennisi评分和SYNTAX评分越来越低。随着hs-CRP浓度的升高，冠状动脉Gennisi评分和SYNTAX评分越来越高。

表1 对照组和冠心病组一般资料[（±s），M（Q），n（%）]

表1 对照组和冠心病组一般资料[（±s），M（Q），n（%）]

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；IBIL：间接胆红素；GGT：γ谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；hs-CRP：超敏C-反应蛋白；ApoA-1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B；FIB：纤维蛋白酶

变量 对照组（n=341） 冠心病组（n=714） P值年龄（岁） 62.89±10.94 62.86±10.52 0.787男性 183（53.7） 392（54.9） 0.706吸烟 84（24.6） 304（42.6） ＜0.05糖尿病 43（12.6） 204（28.6） ＜0.05高血压 177（51.9） 485（67.9） ＜0.05 LDL-C（mmol/L） 2.70（2.11，3.36） 2.78（2.19，3.29） 0.533 HDL-C（mmol/L） 1.12（0.99，1.32） 1.04（0.89，1.18） ＜0.05 TG（mmol/L） 1.44（1.00，2.12） 1.60（1.13，2.21） ＜0.05 TC（mmol/L） 4.36（3.83，5.07） 4.45（3.78，5.07） 0.813 TBIL（μmol/L） 16.8（14.2，19.4） 12.7（10.4，15.4） ＜0.05 DBIL（μmol/L） 3.00（2.20，4.10） 2.3（1.6，2.9） ＜0.05 IBIL（μmol/L） 14.1（11.5，16.7） 10.3（8.4，12.5） ＜0.05 GGT（U/L） 20.0（14.0，33.0） 23.7（16.0，39.0） ＜0.05 ALP（U/L） 68.0（59.0，82.0） 74.0（60.0，87.0） ＜0.05 hs-CRP（mg/L） 1.29（0.53，2.40） 2.59（1.08，6.08） ＜0.05 ApoA-1（g/L） 1.27（1.16，1.48） 1.18（1.04，1.32） ＜0.05 ApoB（g/L） 0.87（0.68，1.05） 0.90（0.73，1.02） 0.093 FIB（mg/dL） 293.5±55.3 312±67.5 ＜0.05

表2 冠心病患者Gensini评分分组一般资料[（±s），M（Q），n（%）]

表2 冠心病患者Gensini评分分组一般资料[（±s），M（Q），n（%）]

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；IBIL：间接胆红素；GGT：γ谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；hs-CRP：超敏C-反应蛋白；ApoA-1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B；FIB：纤维蛋白酶

变量 轻度病变组（n=363）重度病变组（n=351）P值年龄 （岁） 62.84±10.67 62.90±10.38 0.868男性 199（54.8） 193（55.0） 0.965吸烟 150（41.3） 154（43.9） 0.497糖尿病 95（26.2） 109（31.1） 0.159高血压 238（65.6） 247（70.4） 0.174 LDL-C（mmol/L） 2.75（2.17，3.20） 2.79（2.20，3.34） 0.123 HDL-C（mmol/L） 1.05（0.91，1.21） 1.02（0.88，1.15） ＜0.05 TG（mmol/L） 1.58（1.07，2.32） 1.61（1.18，2.25） 0.679 TC（mmol/L） 4.42（3.81，5.05） 4.49（3.76，5.10） 0.494 TBIL（μmol/L） 13.8（11.2，15.8） 11.4（9.1，14.3） ＜0.05 DBIL（μmol/L） 2.65（1.80，3.41） 2.08（1.35，2.77） ＜0.05 IBIL（μmol/L） 11.5（9.7，13.6） 9.2（7.5，11.3） ＜0.05 GGT（U/L） 23.0（15.0，37.0） 25.0（17.0，41.0） 0.057 ALP（U/L） 70.0（58.0，86.0） 75.0（62.0，89.0） ＜0.05 hs-CRP（mg/L） 2.12（0.93，6.08） 3.21（1.33，7.39） ＜0.05 ApoA-1（g/L） 1.20（1.06，1.34） 1.16（1.01，1.28） ＜0.05 ApoB（g/L） 0.89（0.73，0.99） 0.92（0.74，1.04） 0.386 FIB （mg/dl） 304.7±59.9 327.9±81.8 ＜0.05

表3 冠心病患者SYNTAX评分分组一般资料[（±s），M（Q），n（%）]

表3 冠心病患者SYNTAX评分分组一般资料[（±s），M（Q），n（%）]

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；IBIL：间接胆红素；GGT：γ谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；hs-CRP：超敏C-反应蛋白；ApoA-1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B；FIB：纤维蛋白酶

变量 轻度病变组（n=387）重度病变组（n=327）P值年龄（岁） 62.81±10.61 63.13±10.35 0.782男性 210（54.3） 182（55.7） 0.709吸烟 162（41.9） 142（43.4） 0.674糖尿病 96（24.8） 108（33.0） ＜0.05高血压 248（64.1） 237（72.5） ＜0.05 LDL-C（mmol/L） 2.76（2.16，3.21） 2.79（2.21，3.34） 0.369 HDL-C（mmol/L） 1.05（0.90，1.21） 1.02（0.88，1.15） 0.082 TG（mmol/L） 1.59（1.09，2.29） 1.64（1.16，2.29） 0.487 TC（mmol/L） 4.39（3.77，4.39） 4.52（3.79，5.12） 0.243 TBIL（μmol/L） 13.9（11.4，16.1） 11.3（9.4，15.2） ＜0.05 DBIL（μmol/L） 2.70（1.82，3.52） 2.11（1.32，2.81） ＜0.05 IBIL（μmol/L） 11.3（9.5，13.5） 9.4（7.2，11.4） ＜0.05 GGT（U/L） 23.0（15.0，37.0） 24.0（16.0，41.0） 0.340 ALP（U/L） 72.0（59.0，87.0） 75.0（62.0，87.0） 0.098 hs-CRP（mg/L） 2.09（0.94，6.08） 3.21（1.56，7.00） ＜0.05 ApoA-1（g/L） 1.18（1.05，1.32） 1.17（1.02，1.31） 0.277 ApoB（g/L） 0.89（0.72，1.01） 0.92（0.74，1.05） 0.403 FIB（mg/dl） 307.6±65.2 326.2±79.0 ＜0.05

表4 总胆红素三分位组数间冠脉严重程度的比较[M（Q）]

表5 直接胆红素三分位数组间冠脉严重程度的比较[M（Q）]

表6 间接胆红素三分位数组间冠脉严重程度的比较[M（Q）]

表7 超敏C反应蛋白三分位数组间冠脉严重程度的比较[M（Q）]

2.3 相关分析分析SYNTAX评分与血清胆红素及hs-CRP之间的相关性，结果显示TBIL、 DBIL、IBIL与SYNTAX评分呈负相关（ P＜0.01）（相关系数分别是：r=-0.35，r=-0.21，r=-0.36），hs-CRP与SYNTAX评分呈显著正相关（r=0.46，P＜0.01）。进一步分析Gensini评分与血清胆红素及hs-CRP之间的相关性，结果显示TBIL、 DBIL、IBIL与Gensini评分呈负相关（P＜0.01）（相关系数分别是：r=-0.38，r=-0.33，r=-0.42），hs-CRP与Gensini评分呈显著正相关（r=0.43，P＜0.01）。

2.4 重度冠心病危险因素分析把是否属于重度病变组（Gennisi评分＞29属于重度病变组）作为因变量（否=0，是=1），其他变量为自变量，各变量首先进行单因素Logistic回归分析，将P＜0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析，发现hs-CRP（OR=1.31，95%CI：1.00～1.63；P＜0.01）、LDL-C（OR=1.26，95%CI：1.09～1.45；P＜0.01）、高血压（OR=1.49，95%CI：1.10～2.01；P＜0.01）、糖尿病（OR=1.52，95%CI：1.11～2.09；P＜0.01）和吸烟（OR=1.40，95%CI：1.05～1.81；P＜0.05）是重度冠心病的独立危险因素，而TBIL（OR=0.71，95%CI：0.36～1.13；P＜0.01）、HDL-C（OR=0.43，95%CI：0.24～0.74；P＜0.01）是重度冠心病的独立保护因素，见表8。

2.5 利用ROC曲线探索TBIL诊断冠心病的效能ROC曲线显示TBIL诊断冠心病的曲线下面积为0.758（95%CI：0.731～0.783）。当TBIL诊断临界值取14.7 μmol/L时，其诊断效能最高，敏感性为72.0%，特异性为71.6%。TBIL＜14.7 μmol/L可以作为诊断冠心病的界定指标（图1）。

表8 冠心病危险因素的多变量Logistic回归分析

图1 TBIL预测冠心病的ROC曲线

3 讨论

冠心病是由多种危险因素共同作用下导致的疾病，目前已经明确的一些主要危险因素有高脂血症、吸烟、高龄、高血压及糖尿病、肥胖等。Schwertner等[7]通过流行病学首次观察到冠心病与血清胆红素浓度呈负相关，并提出低胆红素浓度可能是冠心病发病的一项新的危险因素。Turfan等[8]利用冠状动脉造影和SYNTAX评分来评估稳定型心绞痛患者冠状动脉病变严重程度，并研究其与胆红素之间的关系，发现血清胆红素水平与稳定性心绞痛患者冠状动脉病变程度呈负相关。本研究分别按照Gensini和SYNTAX两种评分评估所有患者冠状动脉病变的严重程度，不管按照哪种冠状动脉病变评分，均可发现TBIL、DBIL、IBIL与冠心病严重程度呈显著负相关，Logistic多因素回归分析显示TBIL和HDL-C是重度冠心病的独立保护因素。目前认为胆红素主要通过以下途径发挥对冠心病的保护效应：①胆红素抗氧化作用：由于胆红素分子结构以酮式和醇式2种形式存在，具有特殊的卷曲结构，含有一延伸的共轭双键系统，在体内与白蛋白结合后呈现不对称性，使其分子C-10上的氢转化为有活性的氢原子，极易与自由基结合，具有极强的抗氧化性，从而使胆红素能阻止低密度脂蛋白被氧化成氧化低密度脂蛋白。②抗血管炎症作用：主要是由于它抑制了磷脂酶A2（PLA2）的活性，磷脂酶A2是释放游离不饱和脂肪酸（主要是花生四烯酸）和溶血磷脂的水解酶。释放的花生四烯酸被脂氧合酶（LOX）和环加氧酶（COX）进一步转化成一系列称为类二十烷酸的促炎脂质介质。另一种产物溶血磷脂转化为血小板活化因子（PAF），是另一种有效的促炎脂质介质，这些炎症介质导致炎症细胞在冠状动脉的进一步的聚集和粘附，在局部形成了一个炎症反应，导致动脉粥样斑块进一步加重并使其不稳定。此外，胆红素还抑制了促炎细胞TNFα诱导的中性粒细胞-内皮细胞粘附[9]。胆红素还可以通过破坏VCAM-1（血管内皮细胞粘附分子-1）信号传导来抑制VCAM-1介导的白细胞跨内皮细胞的迁移[10]，从而具有抗炎作用。③抗免疫、抗补体作用：Nakagami等[11]研究发现到胆绿素和胆红素均能抑制感染过程中的补体反应，一项对荷兰猪的实验研究发现胆绿素可抑制快速过敏反应，这可能是由于胆绿素抑制了体内的补体激活及一系列的瀑布反应，从而使组织细胞免遭补体活化而介导的炎性损伤，这在一定程度上可保护冠状动脉防止其粥样硬化的形成。Jangi等[12]研究还表明，胆红素具有免疫调节作用，可抑制细胞因子白介素2、干扰素、肿瘤坏死因子α释放、降低抗原呈现细胞的T细胞反应和破坏，还可以通过拦截补体C3、免疫球蛋白G复合物等补体蛋白，发挥细胞保护作用。④抗血管平滑肌增殖作用：Ollinger等[13]研究发现高胆红素血症的大鼠和应用胆绿素治疗的野生鼠比对照组有更少的因泡沫化损伤所致新生内膜形成，并发现胆绿素和胆红素抑制了血管平滑肌增殖过程中的G1期，其主要是通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路以及抑制了视网膜母细胞瘤抑制蛋白的磷酸化，从而对抗血管平滑肌的增生。⑤保护血管内皮细胞及促进侧枝形成：Erdogan等[14]研究显示在正常范围内升高的血清胆红素有助于慢性冠状动脉闭塞患者的侧枝循环形成，并发现血清胆红素水平和慢性冠状动脉闭塞血管数量与冠状动脉侧枝循环呈正相关。⑥促进胆固醇的排泄及降血脂作用：胆红素可以促进胆固醇的溶解，增加其排泄，降低胆固醇从而保护冠状动脉的作用。

多项研究表明炎症反应参与了动脉粥样硬化的发生发展，Ko等在研究hs-CRP昼夜绝对值预测稳定性CAD患者不良心血管事件中，发现hs-CRP的昼夜绝对值水平与不良心血管事件的发生率呈正相关，并表明hs-CRP的昼夜绝对值增加可能有助于预测稳定性冠心病患者的长期不良心血管事件。Alber等通过对5641个行冠状动脉造影的患者进行研究，发现与冠心病患者相比，非冠心病患者C反应蛋白更低（P＜0.01），多元线性回归分析显示C反应蛋白是冠心病的独立危险因素。本研究与前人研究结果一致，hs-CRP在冠心病组显著高于对照组，多因素Logistic回归分析显示hs-CRP、高血压、糖尿病和吸烟是重度冠心病的独立危险因素。

本研究不同之处是在于采用Gensini和SYNTAX两种评分分别评估所有患者冠状动脉病变的严重程度，然后分析胆红素与冠状动脉病变严重程度的关系，使其更具有说服力。此外，本研究中不仅分析TBIL，而且具体分析了DBIL和IBIL与冠状动脉严重程度之间的关系。

总之，血清胆红素与冠心病病变严重程度呈显著负相关，hs-CRP与冠心病严重程度呈显著正相关。TBIL是重度冠心病的独立保护因素。TBIL诊断冠心病具有较高的特异性及敏感性，在一定程度上可以预测冠心病的严重程度及预后。在临床工作中用TBIL来预测或评估冠心病严重程度时，其优点在于方便、快捷、经济。