许桂丹 肖树荣 邓益斌

【关键词】乙肝病毒；乙肝；基因治疗

中图分类号：R459.9文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.025

乙肝病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染呈世界性分布，是一种以引起宿主肝细胞炎性和损坏病变为主要特征的传染性疾病。全球约有2.4亿慢性乙肝病毒携带者（chronic hepatitis B， CHB），每年由HBV感染引起肝硬化、肝癌等严重病变而致患者死亡近70万人，已成为目前全球性健康问题[1]。我国是HBV感染高发区，HBV携带者近亿人，其中有20%～30%患者发展为肝硬化、肝癌等严重病变，且呈逐年递增趋势[2]。目前，临床抗HBV治疗的药物主要有干扰素、核苷类似物、中草药等。其中干扰素通过作用于细胞表面受体促使细胞产生抗病毒蛋白，调节免疫功能，进而发挥病毒抑制作用，但毒副作用大，长期使用可影响患者的造血功能；核苷类似物通过竞争抑制HBV聚合酶活性，从而阻断病毒DNA的复制，但长期使用可引起病毒变异产生耐药；而中草药的抗病毒疗效又不明确。近年来，随着基因治疗研究的不断深入，其抗病毒作用的研究也引起了人们的广泛关注，本文拟对反义治疗、反基因治疗、衣壳蛋白靶向灭活（Capsid-targeted viral inactivation，CTVI）、显性负性突变体（Dominant negative mutants，DNM）、新型基因编辑等技术作一综述，以期为抗HBV基因治疗研究提供参考。

1HBV生物学及其感染复制周期

HBV是由3.2 kb组成、具有包膜的部分双链松弛环状DNA（relaxed circular DNA， rcDNA）嗜肝病毒，包括S、C、P和X四个开放读码区（open reading frame， ORF），其中S和C区是保守区，也是基因治疗的理想靶位。HBV感染过程包括，①侵入：HBV与受体结合后进入肝细胞，脱去包膜形成含有rcDNA的核心颗粒，然后进入细胞核，在DNA聚合酶的作用下形成cccDNA。……