，

手术创伤对机体的强烈应激可引起胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，IR可影响机体代谢、加重组织蛋白分解，使机体抗感染能力显著下降，对病人术后恢复不利。体外循环(CPB)下心脏瓣膜置换术IR的发生日益引起关注[1]。有研究表明，肿瘤坏死因子α(TNF- α)和白细胞介素- 6(IL- 6)对IR的发生发展起重要作用[5]。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇痛、镇静和抑制交感神经兴奋作用，同时具有明显的抗炎作用。本研究旨在探讨右美托咪定对对CPB脏瓣膜置换术病人围术期炎性反应和IR的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院心外科择期CPB下行心脏瓣膜置换术病人60例，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ级～Ⅲ级，男38例，女22例；年龄30岁～65岁，体重45 kg～75 kg；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级，二尖瓣置换术31例，主动脉瓣置换术20例，联合瓣膜置换术9例。所有病人无心脏手术史和糖尿病、冠心病、感染性疾病史，术前肝肾功能及血糖正常，左室射血分数≥40%，采用随机数字表法分为对照组和右美托咪定组。本研究经我院医学伦理学委员会批准，所有病人均签订知情同意书。

1.2 麻醉方法 两组病人术前常规禁饮、禁食8 h，病人术前肌肉注射东莨菪碱0.3 mg，连续监测无创血压(NIBP)、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)。局部麻醉下左侧桡动脉穿刺置管监测动脉血压。右美托咪定组麻醉诱导前10 min静脉泵入右美托咪定注射液负荷剂量0.5 μg/kg，10 min后改为维持剂量0.5 μg/(kg·h)至手术结束。对照组给予等速等量的生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg～6 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，阿曲库铵0.5 μg/kg。气管插管后行机械通气，吸入氧浓度70%，吸入氧流量2 L/min，潮气量(VT)8 mL/kg～10 mL/kg，呼吸10次/min～12次/min，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35 mmHg～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。于右侧颈内静脉穿刺，置入3腔中心静脉导管用于输液和监测CVP。麻醉维持：静脉泵注丙泊酚[1.5 mg/(kg·h)～4.0 mg/(kg·h)]，瑞芬太尼[0.1 μg/(kg·min)～0.3 μg/(kg·min)]，阿曲库铵间断静脉推注。CPB前后维持平均动脉压(MAP)70 mmHg～90 mmHg，CPB间维持MAP50 mmHg～80 mmHg，主动脉阻断前维持心率60次/min～100次/min，主动脉开放后维持心率70次/min～100次/min。CPB前后维持中心静脉压(CVP) 9 cmH2O～12 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，气道峰压≤20 cmH2O。术中静脉输注乳酸林格氏液、聚明胶肽、红细胞悬液和新鲜冰冻血浆，并酌情给予多巴胺、阿托品、去氧肾上腺素等血管活性药物，以维持血流动力学稳定。根据动脉血气分析结果及时纠正酸碱平衡和电解质紊乱，以维持内环境稳态平衡。CPB采用JostraHL20型体外循环机(Maquet公司，德国)，西京膜式氧合器。预充乳酸林格氏液、聚明胶肽和5%Na2CO3。CPB前静脉注射肝素400 U/kg，使活化凝化时间(ACT)>480 s；采用4∶1高钾含血冷停搏液经主动脉根部顺行间断灌注以保护心肌。CPB期间维持鼻咽温度(30～32)℃。

1.3 观察指标 分别于麻醉诱导后切皮前(T0)，CPB开始后30 min(T1)，停CPB(T2)，CPB结束后2 h(T3)，采集颈内静脉血5 mL，测定血糖(BG)、血清胰岛素(Ins)、IL- 6、TNF- α浓度，采用稳态模式评估法计算IR指数(HOMA- IR)，采用QUICKI法计算胰岛素敏感指数(ISI)。胰岛素敏感指数(ISI)=1/(血糖×胰岛素)。HOMA值为同一血样Ins浓度与BG浓度乘积除以22.5，将非正态分布HOMA值通过对数转换为lgHOMA值后呈正态分布。所有测定值按校正值=实测值×[术前血细胞比容(Hct)/采样时Hct]进行校正。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较(见表1)。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组病人不同时间点TNF- α、IL- 6、BG、Ins比较 与T0时比较，两组病人T1、T2和T3两组病人TNF- α、IL- 6、Ins、BG水平明显升高(P<0.05)。右美托咪定组T1、T2和T3时TNF- α和IL- 6及T1、T2时Ins和BG均明显低于对照组同时间(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人不同时间点TNF- α、IL- 6、BG和Ins比较(±s)

2.3 两组病人不同时间点lgHOMA和ISI比较 与T0时比较，T1、T2和T3时两组病人lgHOMA明显升高，ISI明显降低(P<0.05)；右美托咪定组T1、T2时lgHOMA明显低于同时间对照组，ISI明显高于同时间对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人不同时间点HOMA- IR和ISI比较(±s)

3 讨 论

IR是机体、组织、细胞或亚细胞的一种异常病理生理状态，是指胰岛素靶组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用的抵抗，需要超常量的胰岛素引起正常量反应的一种状态。CPB下心脏瓣膜置换术期间，麻醉、创伤、低体温、低血压、血液稀释、非搏动性灌注、缺血及再灌注损伤、补体及白细胞激活引发的全身炎性反应综合征等因素引起机体强烈应激，应激激素大量释放，内分泌及能量代谢失调，糖脂代谢紊乱，引起Ins敏感性下降，产生IR，导致血糖升高[2]。

有研究表明，ISI和HOMA值是反映IR程度的两项常用指标，ISI越低、HOMA值越大，IR程度越严重[3]。本研究CPB开始后组织对胰岛素的敏感性较CPB前明显降低，且在停止CPB后2 h仍持续较低水平，说明CPB期间发生严重IR。Mather等[4]认为lgHOMA值与IR的相关性高于其他指标。本研究T1、T2和T3时lgHOMA值明显升高，提示CPB期间发生严重IR。

CPB下心脏瓣膜置换术导致IR因素较多，但本研究CPB开始后，Ins、BG水平明显升高，TNF- α、IL- 6亦明显升高，随着TNF- α、IL- 6升高，lgHOMA值进一步增加，ISI亦下降，提示术中炎性反应致TNF- α、IL- 6升高是导致术后IR的重要原因之一。本研究结果显示右美托咪定组在麻醉前TNF- α、IL- 6水平与对照组相近，随着手术进行，右美托咪定组TNF- α、IL- 6水平增加幅度小于对照组，右美托咪定组lgHOMA值上升幅度明显低于对照组，ISI下降幅度亦明显低于对照组。提示右美托咪定具有调控CPB期IR的作用。

有研究证实，IR的产生与机体炎性反应增加有明显关系，炎性介质TNF- α、IL- 6增加是导致IR产生的重要原因[5]。TNF- α诱导细胞内丝氨酸激酶磷酸化阻碍胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸位点磷酸化，干扰磷脂酰肌醇- 3激酶(PI3K)。PI3K是胰岛素介导的细胞摄取葡萄糖、蛋白及脂肪合成必需的[6]。另有研究证实，TNF- α通过调节脂肪细胞内胰岛素反应性葡萄糖转运子(GLUTs)合成及干预胰岛素信号转导发挥IR作用[7]。IL- 6诱导细胞因子抑制物- 1和细胞因子抑制物- 3导致胰岛素受体底物(IRS)下降，引起胰岛素介导的IRS- 1磷酸化降低。

右美托咪定具有明显的抗炎作用[8]。有研究证实，右美托咪定通过抑制炎性反应，减少IL- 6、TNF- α等炎性因子表达[9]。有研究表明，右美托咪定可抑制凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶- 3的表达而降低TNF- α、IL- 6浓度[10]。蒋洪宇等[11]研究证实，右美托咪定可降低心内直视手术病人炎性反应，改善IR，与本研究与其结果基本一致。机体发生过多的应激反应导致胰岛素敏感性下降，出现应激性高血糖，是IR产生的重要原因[12]。右美托咪定可抑制交感神经过度兴奋并使迷走神经张力增加，抑制术中应激反应，降低血皮质醇浓度，可能是右美托咪定降低IR的机制之一。

综上所述，CPB下心脏瓣膜置换术中，右美托咪定可抑制病人炎症反应，增加胰岛素敏感性，改善术中IR程度。