赵满忱 曹烨民 赵诚

摘 要 目的：系统评价中药足浴法治疗糖尿病高危足的临床疗效，对该方法的证据质量进行GRADE评级。方法：计算机检索数据库发表的有关中药足浴干预Wagner 0级糖尿病足的文献，检索时间均为建库至2017年3月。经过筛选文献、提取研究资料、系统评价后，对所纳入的研究进行GRADE证据质量评价。结果：共纳入26篇RCT研究，试验组1 236例，对照组1 163例。meta分析显示，中药足浴法治疗糖尿病高危足效果的总有效率优于对照组，差异具有统计学意义[OR=4.84，95% CI（3.86， 6.07），P<0.000 01]。GRADE证据级别为中等质量。结论：中药足浴法干预糖尿病足Wagner 0级的效果优于常规西药治疗或单纯温水足浴。

关键词 中药足浴 糖尿病高危足 meta分析 GRADE评级

中图分类号：R244.9； R259 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）11-0025-06

Meta-analysis of clinical efficacy of TCM foot bath in the treatment of diabetic foot with high risk

ZHAO Manchen 1， CAO Yemin1，2， ZHAO Cheng1，2

（1. Department of Traditional Chinese Surgery， Shanghai TCM-Integrated Hospital， Shanghai University of TCM； 2. Shanghai Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Vascular Disease， Shanghai 200082， China）

ABSTRACT Objective： To systematically review clinical efficacy of Chinese medicine intervention for the treatment of diabetic foot and to perform a GRADE analysis based on the quality of the evidence approach. Methods： The literature on Wagner-class 0 diabetic foot was retrieved by searching internet databases from the database establishment to March， 2017. GRADE evidence quality rating was conducted after screening the literature， extracting the research data and methodological evaluation for the included studies. Results： A total of 26 RCT （randomized controlled trial） studies were finally included， in which there were 1 236 cases in the trial group and 1 163 cases in the control group. Meta-analysis showed that the total effective rate of Wagner 0 level intervention by foot bath of TCM was better than that of control group [OR=4.84， 95% CI （3.86， 6.07）， P<0.000 01] and GRADE level of evidence was medium quality. Conclusion： Curative efficacy of Chinese medicine foot bath for the intervention of Wagner 0 level of diabetic foot is much better than that of conventional wester medicine and simple warm water foot bath.

KEy WORDS TCM foot bath； high risk of diabetic foot； meta-analysis； GRADE analysis

研究表明，近年來每年接受截肢的患者中，有一半合并糖尿病足溃疡发生[1]。发生糖尿病足溃疡不仅严重影响患者的身心健康，还导致患者的生活质量下降，是糖尿病最为严重的并发症之一。糖尿病足Wagner分级法[2]将糖尿病足分为0～5级，其中对于Wagner 0级临床表现描述为：有发生足溃疡危险因素的足，目前无溃疡[3]，属于糖尿病足高危人群[4]。《国际糖尿病足工作组糖尿病足的预防指南》（2015）对于糖尿病足高危人群的定义为糖尿病患者、且具有1条或以上引发足溃疡的危险因素、而目前没有足部溃疡[5-6]。中药足浴是在中医理论为指导，运用中药煎出液或中药散剂均匀地与清水混合后，使用器械在特定温度下（一般为38～40 ℃）泡洗双足的中医保健技术[7]。通过临床工作及大量文献研究发现，中药足浴是中医药治疗糖尿病足Wagner 0级的常用方法，应用广泛。但目前相关研究所采用的方法不同，总有效率具有差异。本研究旨在对中药足浴法治疗糖尿病足Wagner 0级的临床效果进行系统评价，并在此基础上运用GRADE系统确定中药足浴法治疗糖尿病高危足的证据质量及推荐度，希望能为中医临床的干预方法以及相关指南的制定提供较为科学理论依据。

1 基本资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

所有中药足浴干预糖尿病足Wagner 0级的随机对照试验（randomized controlled trial，简称RCT），对纳入的研究是否采用盲法或分配隐藏不作要求。

1.1.2 纳入研究对象

符合糖尿病足Wagner 0级[3]诊断标准的患者。

1.1.3 干预措施

试验组：维持常规治疗基础上进行中药足浴，或中药足浴联合其他疗法（针灸、穴位按摩等）。

对照组：维持常规治疗基础上进行温水足浴，或单纯用西药，中成药治疗等。

1.1.4 结局指标

糖尿病足Wagner 0级的临床症状改善的总有效率。

1.1.5 文献排除标准

①综述文献、经验总结、理论著述、会议记录；②个案报道或病例讨论；③动物实验文献；④重复发表的文献及无完整数据的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Ebsco、中国学术期刊网络出版总库（CNKI）、维普数据库（VIP）以及万方数据库（Wanfang Data），检索时间从建库至2017年3月。英文检索式：diabetic foot AND（“herbal”OR “Chinese medicine” OR “traditional Chinese medicine”）AND（“foot bath”OR“outside wash”OR“fumigation”）

中文檢索式：以检索维普数据库为例，检索式为“题名或关键词=足浴或者题名或关键词=熏洗或者题名或关键词=外洗，并且，题名或关键词=糖尿病足”（CNKI与万方数据库的检索逻辑与维普数据库检索逻辑一致）。

同时由2位研究员手工检索包括“糖尿病足高危人群”、“0级糖尿病足”等相关词，阅读摘要后纳入符合标准的文献并查阅全文。同时由研究组成员扩大检索范围，对包含“糖尿病足”的已发表文献进行二次手工检索，以保证查全，尽量避免遗漏。

1.3 文献筛选与提取资料

按照之前制定的纳入与排除标准，由两位研究人员分别独立筛选文献，经过第一轮阅读文章标题筛选及第二轮阅读摘要筛选，将符合排除标准的文献剔除，同时将最终符合纳入标准的文献进行资料提取并进行进一步核对。如两位研究人员对某一篇文献是否纳入产生分歧，则进行开会讨论，最终交由研究组组长商榷裁定。

文献筛选后，需制定文献资料数据提取表，提取文献作者名及发表年限、干预组与对照组样本量、干预组与对照组有效样本量、具体干预措施、干预周期及结局指标。

1.4 文献质量评价

1.4.1 偏倚风险评估

对最终入选的研究进行文献质量评价，根据《对干预性研究进行系统评价的Cochrane手册》5.1.0版[8]中推荐的RCT的偏倚风险评估工具，对最终纳入的研究评估如下7个方面是否存在偏倚风险：①随机方法；②是否采取分配隐藏；③是否对干预者及受试者施盲；④是否对结果评价、统计人员施盲；⑤结果指标完整或缺失；⑥是否存在选择性报道；⑦其他偏倚。

1.4.2 证据的整体质量

证据整体质量评价由2名已接受专业理论知识培训的研究者，根据首届传统医学（中医药）指南与标准国际研讨会对于GRADE系统评价的指导运用，采用GRADE系统独立对结局指标的证据质量进行评价[9]。

1.5 统计分析

采用Review Manager 5.3软件（Cochrane协作网提供）对所有纳入的研究进行定量综合分析。计数资料以95%可信区间（CI）以及比值比（OR）作为干预效果分析统计量。

通过漏斗图（Funnel plot）观察所纳入的研究是否存在发表性偏倚。而计量资料则采用均数差（MD）与标准化均数差（SMD）以及95%可信区间作为效应分析统计量。

运用χ2检验判断纳入研究的异质性，当P≥0.1且I2<50%，认为多个同类研究之间同质性较高，即以固定效应模型进行分析；若P<0.1且I2≥50%，则需分析研究产生异质的原因，若判断研究具有一致性，则合并研究样本并采用随机效应模型分析；如P<0.1且无法判断产生异质性原因，则不再进行研究样本数据合并，而改用描述性分析。

通过GRADE profiler 3.6.1软件对经过风险偏倚评估的研究进行证据质量评价，因纳入的均为RCT研究，故只需评定是否存在降级因素，并进行综合质量判定。

2 结果

2.1 文献检索

共检索出相关文献1 237篇，经两轮筛选以及研究组讨论商榷后，最终纳入26个RCT研究[10-35]，共2 368例患者，其中试验组1 236例，对照组1 163例。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

研究观察时间多为4周或1月，3项研究时间为2周[23，26，29]，2项研究时间为2个月[24，33]，1项研究时间为1年[12]，1项研究时间为20 d[25]，1项研究时间为10 d[18]，1项研究时间为3个月[27]，1项研究时间为40 d[32]，3项研究时间不详[11，28，34]。

2.3 方法学质量评价

本次研究对所有纳入数据的方法学质量评价主要依据Cochrane手册进行。采用Review Manager 5.3软件对每一项研究进行偏倚风险评估。评估随机分组方法，4项研究[18-19，31-32]采用随机数字表，1项研究[22]采用抽签法，8项研究[14-16，21，24，26，29，33]采用就诊或入院先后顺序分组，13项研究提及随机分组，但未明确具体分组方法；评估分配隐藏及盲法，仅1项[12]对评价者进行施盲，其余均不清楚分配隐藏和盲法；除1项研究[16]失访和退出病例5例，其余研究结果均完整；评估选择性报告结果和其他偏倚，均未发现明显存在选择性结果报告和其他偏倚。

2.4 meta分析

2.4.1 中药足浴干预的总有效率

纳入26个研究[10-35]（n=2 368，1 236/1 163）均对试验组与对照组的总有效率进行比较。因各研究结果间无异质性（P=0.91，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。计算方法为Mantel-Haenszel法。纳入研究分为2组亚组既单纯中药足浴组与中药足浴联合他法干预组，亚组分析结果为：①单纯中药足浴组[OR=5.98，95% CI（4.38，8.18），P<0.000 01]；②中药足浴联合他法干预组[OR=3.77，95% CI（2.71，5.25），P<0.000 01]。两组合并效应量，结果显示：OR=4.84，95% CI（3.86，6.07），P<0.000 01。通过分析，发现中药足浴干预糖尿病足Wagner 0级效果优于常规治疗。

2.4.2 发表偏倚分析

运用Review Manager 5.3 软件制作漏斗图。漏斗图是meta分析中最直观的图像表示[36]，通过直接观察漏斗图可以判断数据的一致性。漏斗图可用于判断发表偏倚，目测漏斗图呈现的对称性，若发现漏斗图呈不对称形态，则怀疑其存在发表偏倚的可能性增加[37]。由图2可知，本研究纳入的26篇文献其漏斗图总体呈现较为对称分布态势，尚不能判断纳入文献存在明显的发表偏倚。

2.4.3 敏感性分析

敏感性分析未发现两个亚组的meta分析存在异质性；合并效应量OR值为4.84，95% CI（3.86，6.07）。总有效率异质性检验结果I2=0%，未发现总有效率存在异质性。meta分析结果较为稳健。

3 讨论

3.1 中药足浴干预糖尿病足Wagner 0级的效果分析

糖尿病属于中医“消渴病”范畴，而严重的糖尿病足坏疽属于中医“脱疽”范畴，《灵枢·痈疽第八十一》对其症状及预后有着清楚的描述：“发于足指，名脱痈，其状赤、黑，死不治；不赤，黑，不死。不衰，急斩之，不则死矣。”祖国医学很早就认识到糖尿病足易从足趾部发黑坏死，且病情危急，轻则截肢，重则有生命之危。因此，为避免糖尿病患者出现足溃疡甚至坏疽，在足部发生溃疡之前及早干预尤为重要。本研究纳入的26篇文献，均以中药足浴（或联合他法）干预糖尿病足Wagner 0级发生进一步病变。中药足浴法可将药物直接作用于患处，使药物有效成分直接被患处皮肤吸收作用[38]，对于0级糖尿病足患者可缓解其患处麻木感、冰凉感。

本系统评价结果显示，与单纯西药常规治疗或单纯温水足浴相比，中药足浴法干预糖尿病足Wagner 0级的总有效率更高。

3.2 研究结果的GRADE证据质量评价

根据GRADE指南导论的阐述，GRADE系统评价为指南提供了一个证据质量评价的体系，同时为指南中的推荐强度评级提供了一种系统方法[39]。GRADE质量评价将研究质量分为高级证据、中级证据、低级证据和极低级证据。根据研究缺陷、一致性、间接证据、精确性及发表偏倚5个降级因素分析：本次研究中，发生偏倚风险因素大多未在文献中明确提示，少量纳入研究使用高偏倚风险的随机方法分组。因而对于整体研究的研究缺陷部分予以降1级的判定；总有效率异质性检验结果I2=0%，因而一致性部分不予降級；所纳入26个研究都从症状改善作为总有效率的统计依据，因而间接证据部分不予降级；95% CI（3.86，6.07），根据临床经验及森林图判断，暂对精确性部分不予降级；漏斗图总体呈现较为对称分布态势，尚不能判断纳入文献存在明显的发表偏倚，因而此部分不予降级。GRADE证据质量评价默认RCT研究不存在证据升级的空间[40]，因而综合分析，本次中药足浴干预糖尿病足Wagner 0级的研究属于中级证据。

3.3 局限性及启示

本次纳入的文献，研究观察时间不尽相同，短期的观察时间可能会隐藏潜在的不良反应。本次纳入的文献中且仅有1例[16]在文献中明确出现不良反应及失访，其余文献缺少明确的随访观察记录。未能提供明确的安全性依据是目前中药足浴临床研究的局限性。另外，纳入文献质量一般，少数文献纳入研究的例数较少，部分研究的方法存在偏倚风险等，对于最终系统评价的结果也可能存在局限性。

中药足浴是目前预防糖尿病足发生溃疡的常用方法，其优势在于操作便捷，患者接受度高，能够配合其他疗法联合治疗。未来亟需解决的是可证明其安全性的长期随访问题。通过meta分析，对中药足浴干预糖尿病足Wagner 0级进行系统评价，并运用DRADE证据质量评价系统，从多方面因素全面评价该干预方法的证据质量。我们可以相信，中药足浴在确保安全性的前提下，能够预防糖尿病足发生溃疡，效果优于单纯西药治疗或单纯温水足浴。本次研究过程中，发现目前中药足浴干预0级糖尿病足的措施缺乏长期随访，存在一定的安全性隐患，对于足浴操作缺乏统一规范化标准，部分研究在方法学上存在缺陷，部分存在较高的偏倚风险，致使文献总体质量不高。希望在今后的临床研究中，能更多向高质量、大样本、平行对照、严谨科学的方向靠拢，提供更加真实、安全、可靠的结局数据，为干预糖尿病足发生溃疡乃至更广泛的领域发挥祖国医学的优势，为后续的临床研究或指南制定提供最真实、充分的证据。

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