吴海波 李建成 侯立栋 迟满丽 吴艳慧 刘洋

深静脉血栓包括肺栓塞(PE)和下肢深静脉血栓形成［1,2］,恶性肿瘤患者深静脉血栓风险显著高于非肿瘤患者, 是突发死亡的重要原因之一［3］。恶性肿瘤患者在化疗期间, 血栓风险进一步升高［4］。恶性肿瘤化疗期间给予抗凝剂预防深静脉血栓形成目前临床还没有普遍深入认识。本研究回顾性分析了本院肿瘤内科近年化疗期间采用依诺肝素钠预防深静脉血栓的病例, 并与未进行预防血栓治疗的患者对比, 评价采用依诺肝素钠预防深静脉血栓的意义, 并观察其安全性及化疗期间应用预防血栓药物的必要性。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2013年5月~2017年1月在苏家屯区中心医院肿瘤内科确诊为恶性肿瘤住院化疗患者1362例,男716例, 女646例；平均年龄(57.3±28.5)岁；肺癌患者282例, 乳腺癌293例, 胃癌176例, 卵巢癌124例, 食管癌53例, 结直肠癌399例, 其他肿瘤(胰腺癌、宫颈癌等)35例。所有纳入研究患者均在每次化疗前查血常规、凝血系列、D-dimer等指标。所有患者均全程完成化疗方案, 排除化疗前血小板减低、凝血异常、脾功能亢进、肝硬化、代谢性疾病、合并出血疾病及血液病的患者。将患者随机分为观察组(736例)和对照组(626例)。

1. 2 方法 观察组化疗同时给予依诺肝素钠(克赛, sanofi winthrop industrie)4000 Axa IU(0.4 ml)皮下注射0.4 ml/次,1次/d, 疗程为7 d；对照组仅给予化疗治疗。

1. 3 观察指标 比较两组患者PLT、FIB、D-dimer、TEG参数。查阅病志及电话随访形式观察两组患者深静脉血栓发生情况及不良反应发生情况, 不良反应包括出血(鼻出血、口腔黏膜出血、注射部位出血或瘀斑)、头痛、过敏反应、肝肾功能异常、血液淋巴系统异常等。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者凝血参数比较 观察组PLT(239.4±72.1)×109/L、FIB(6.4±3.7)g/L、D-dimer (276.7±106.2)μg/L均低于对照组的(487.6±115.3)×109/L、(9.3±4.5)g/L、(524.9±271.8)μg/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。

2. 2 两组患者TEG参数比较 观察组MA(59.2±23.6)mm低于对照组的(71.8±19.2)mm, 差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者R、α角、K、EPL、Ly30比较, 差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表 1。

表1 两组患者TEG参数比较( ±s)

表1 两组患者TEG参数比较( ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 R(min) α角(°) K(min) MA(mm) Ly30(%) EPL(%)观察组 736 3.5±1.8 65.7±21.4 2.1±1.2 59.2±23.6a 7.2±4.8 14.9±7.2对照组 626 3.6±1.2 67.2±19.5 2.2±1.8 71.8±19.2 7.5±4.1 15.6±6.1 t 1.184 1.343 1.222 13.325 1.228 1.917 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2. 3 两组患者深静脉血栓发生情况比较 观察组肺栓塞发生率1.22%(9/736)低于对照组的3.04%(19/626), 下肢深静脉血栓形成发生率2.17%(16/736)低于对照组的4.95%(31/626),差异有统计学意义(P＜0.05)。

2. 4 两组患者不良反应发生情况比较 观察组化疗期间鼻出血发生率2.17%(16/736)、口腔黏膜出血发生率1.09%(8/736)、注射部位出血或瘀斑发生率4.21%(31/736)略高于对照组的1.44%(9/626)、0.96%(6/626)、3.35%(21/626), 但差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组过敏反应发生率2.85%(21/736)、肝肾功能异常发生率10.05%(74/736)、头痛发生率2.58%(19/736)及血液淋巴系统异常发生率1.22%(9/736)与对照组的2.56%(16/626)、9.42%(59/626 )、2.40%(15/626)、1.12%(7/626)比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

恶性肿瘤患者血液处于高凝状态, 化验室检查表现为血FIB、PLT及D-dimer升高［5,6］, D-dimer是纤维蛋白单体在活化因子Ⅻ交联, 在纤溶酶水解后产生的特异性降解产物［7］。本研究显示, 给予依诺肝素钠的患者PLT、FIB及D-dimer均降至正常范围或接近正常范围。祝贺等［8］研究显示, 依诺肝素钠会使抗凝血因子Ⅹa对Ⅱa的活力比值＞4, 产生较强的抗血栓形成作用, 但不会造成明显出血倾向。本研究中观察组MA值低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05), 进一步说明对肿瘤患者给予依诺肝素钠对血小板功能具有调节作用,降低了血小板聚集形成血栓的风险, 在恶性肿瘤化疗期间依诺肝素钠会改善患者高凝状态, 达到降低血栓形成风险的目的。

本研究显示, 给予依诺肝素钠观察组肺栓塞及下肢深静脉血栓形成发生率均明显低于未预防抗凝的对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。有研究显示, 凝血系统激活是恶性肿瘤细胞直接促进凝血作用造成高凝状态的主要原因, 同时肿瘤反应性单核细胞, 血管内皮细胞和血小板共同产生促凝作用, 增加血栓形成风险［9,10］。本研究结果显示, 依诺肝素钠使恶性肿瘤化疗期间深静脉血栓发生率降低了50%以上, 进一步证明了其临床应用的有效性及价值。本研究进一步显示,依诺肝素钠未明显增加化疗期间不良反应发生率。刘俊等［11］研究显示, 依诺肝素钠在正常人可能会引起血小板减少, 常见并发症为皮下瘀斑, 发生在注射部位较多, 本研究显示鼻出血、口腔黏膜出血及注射部位出血或瘀斑等并发症虽然轻度增加, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。有动物实验证明, 依诺肝素钠具有较强的抗血栓形成及一定程度溶栓作用, 但是诱发出血倾向极低［12］, 因此应用依诺肝素钠预防深静脉血栓是安全的。

由于深静脉血栓对患者预后具有严重影响, 对于肿瘤患者尤其是肿瘤化疗患者进行预防血栓治疗是必要的, 在恶性肿瘤患者化疗期间应用依诺肝素钠预防深静脉血栓是安全有效的, 应该在化疗期间常规应用。