李庆富 王成新 李思会

截止2013年, 通过IVF技术出生的婴儿达到500万例［1］。一些研究报告显示, IVF妊娠孕妇孕早期唐氏筛查血清标志物发生显著变化, 增加了唐氏筛查阳性率［2］。而有研究报道并未发现明显变化［3,4］, 因此, 对IVF技术是否增加唐氏筛查阳性率提出了质疑。本研究通过控制年龄、孕龄、种族等重要影响因素, 研究分析IVF妊娠与自然妊娠孕妇孕早期唐氏筛查结果的差异, 以探讨孕早期唐氏筛查在IVF妊娠中的临床应用情况, 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年1月~2017年10月在江门市新会区妇幼保健院妇产科门诊就诊的147例IVF单胎妊娠孕妇作为IVF妊娠组, 另选同期294例自然受孕单胎妊娠孕妇作为自然妊娠组。IVF妊娠组孕妇平均年龄(31.2±3.4)岁, 平均孕龄(83.8±4.8)d, 平均体质量指数(BMI)(22.6±2.9)kg/m2；自然妊娠组平均年龄(31.3±3.4)岁, 平均孕龄(83.6±4.8)d,平均BMI(22.5±2.5)kg/m2。两组孕妇一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。本研究所有研究对象均自愿签订知情同意书, 并通过了江门市新会区妇幼保健院医学伦理委员会的审批。

1. 2 纳入及排除标准 纳入标准：汉族；单胎妊娠；无唐氏综合征生育史。排除标准：双胎或多胎妊娠；流产或胚胎停育；孕前患有慢性高血压、糖尿病、肝脏疾病、肾脏疾病、艾滋病、内分泌疾病如甲状腺功能减退症, 以及病历信息不全者。

1. 3 方法 抽血前行B 超确定孕周, 无B超信息且月经规律者以末次月经计算孕周, 测量颈项透明层(nuchaltranslucency,NT)。抽取静脉血2 ml, 及时分离血清备用。采用时间分辨荧光免疫法检测血清标志物PAPP-A、fβ-hCG, 检测仪器为Auto Delfia1235时间分辨荧光免疫分析仪(Perkin Elmer Wallac, Turku, 芬兰), 检测结果结合孕周、体重、年龄等相关因素, 用MoM表示, 并用lifecycle3.0软件综合分析计算出唐氏综合征的风险值, 将21-三体风险截断值定为1/250。

1. 4 观察指标 对比分析两组孕妇唐氏筛查血清标志物妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)、游离β-人绒毛膜促性腺激素(fβ-hCG)中位数倍数(MoM)值以及唐氏筛查阳性率的差异, 并对比两组NT厚度。

1. 5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验；两组间MoMs比较采用百分位数法和非参数Mann-Whitney(双侧)检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

两组孕妇fβ-hCG的MoM值比较差异无统计学意义(P＞0.05)；IVF妊娠组孕妇PAPP-A的MoM值显著低于自然妊娠组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；IVF妊娠组孕妇唐氏筛查阳性率12.24%高于自然妊娠组的8.16%, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。IVF妊娠组孕妇平均NT厚度(1.33±0.36)mm与自然妊娠组的(1.32±0.34)mm比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组孕妇孕早期唐氏筛查血清标志物PAPP-A、fβ-hCG的MoM值以及唐氏筛查阳性率比较［MoM(P25, P75), %(n)］

3 讨论

本研究显示, 两组孕妇fβ-hCG的MoM值比较差异无统计学意义(P＞0.05)；IVF妊娠组孕妇PAPP-A的MoM值显著低于自然妊娠组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。这与相关报道一致［5,6］。但更多研究认为, IVF妊娠与自然妊娠孕妇孕早期血清筛查标志物比较, PAPP-A值显著降低, fβhCG值显著升高。但也有研究得出了完全相矛盾的结果, 即IVF妊娠与自然妊娠组孕早期血清标志物均无变化［7-9］。这些相互矛盾的结果, 可能与样本量大小、研究对象的入选条件、研究设计存在较大关系。许多研究在得出血清标志物以及筛查阳性率存在差异的同时, IVF妊娠孕妇年龄也显著高于自然妊娠孕妇, 而年龄纳入了唐氏综合征风险值计算公式中, 唐氏综合征风险值随年龄增加而增加, 尤其是＞35岁的高龄孕妇［10-13］。因此, 如果不对年龄等相关因素进行匹配,就很难评估两组间血清标志物存在的差异是年龄导致的, 还是受孕方法导致的。本研究采用匹配的方法, 其年龄、孕龄、BMI、血清样本的储存方法与时间均相近, 控制了年龄等混杂因素的影响。

本研究与很多研究结果不一致的另一个重要原因, 可能与每家医院提供的IVF治疗方案不同有关。IVF治疗程序采用了个体化方案, 在任何一个环节都可能存在不同的处理,包括卵巢刺激和取卵的方法、受精方法、胚胎培养基的类型、胚胎移植的时间、激素使用的类型和作用时间以及使用的是新鲜胚胎还是冷冻胚胎。有研究认为孕激素的补充和黄体支持可导致胎盘分泌fβ-hCG增多［14］。作者试图对这些差异进行分析, 但由于各组样本量的限制, 无法进行有意义的分析。另外, 其他相关因素, 如糖尿病状态、种族、孕龄等存在的差异, 对研究结果也可能造成影响。

本研究IVF妊娠组唐氏综合征筛查阳性率(12.24%)高于自然妊娠组(8.16%), 但差异无统计学意义(P＞0.05)。这可能与本研究样本量的局限性有关。另外, 有研究认为IVF孕妇中fβ-hCG显著升高, 可引起筛查假阳性率升高［15］, 而本研究未发现fβ-hCG存在显著差别, 这可能也间接影响了筛查假阳性率的差异。

总之, IVF技术的使用会降低孕早期唐氏筛查血清标志物PAPP-A的浓度, 可能会增加胎儿唐氏筛查的假阳性率。因此多中心参与、招募更多研究病例的研究来证实本研究结果, 可能是必要的。