曾昭宇，周箭，陈果

成都市第三人民医院血液科，成都610031

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓细胞白血病（acute myelogenous leukemia，AML）中发病率较高的一种亚型。APL最重要的特征是产生早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARα）融合蛋白。细胞分裂时t（15；17）（q22；q21）染色体发生易位，基因突变导致造血系统功能紊乱，异常早幼粒细胞产生过多[1]。APL起病急，病程发展快，早期病死率较高[2]。目前APL治疗主要分为诱导缓解期治疗与缓解后治疗两个阶段。三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）是砒霜的主要成分，其药理作用是针对PML-RARα融合蛋白的特异靶向活性，进入造血器官后靶向降解PML-RARα融合蛋白，诱导肿瘤细胞发生凋亡或分化，可以明显缓解小细胞肺癌患者的临床症状[3]。全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）在抗APL中可以直接与异常PML-RARα基因结合，通过抑制PML-RARα基因的转录与表达，使肿瘤细胞正常分化，趋于成熟[4]。ATRA可以诱导、分化APL细胞，完全缓解（complete response，CR）率为90%～94%，As2O3联合ATRA治疗初发APL的患者，效果较好，可以缩短达到CR的时间[5]。长春新碱+多柔比星+地塞米松（vincristime+adriamycin+dexamethasone，VAD）方案是临床上常用的化疗方案，在应用于白血病治疗时，具有缓解率高、起效快等优势[6]。本研究对As2O3+ATRA联合VAD化疗方案与As2O3+ATRA方案的疗效和安全性进行了分析，为其进一步推广应用提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年2—8月于成都市第三人民医院诊治的96例APL患者的临床资料，根据治疗方法不同分为观察组（As2O3+ATRA联合VAD化疗方案）和对照组（As2O3+ATRA方案），每组48例。纳入标准：①首诊病例，符合白血病诊断分型中的AML-M3型[7]，临床表现主要包括发热、黏膜苍白、出血、淋巴结肿大及胸骨压痛等；②实验室检查中，血常规检查显示三系（红细胞、白细胞、血小板）减少或者白细胞明显增多，外周血检查显示幼稚细胞增多，骨髓象检查显示早幼粒细胞比例≥20%；③基因检测，PML-RARα融合基因及其变异型阳性。排除标准：①复发病例；②接受治疗后1周内死亡的患者；③合并有严重肝肾功能不全的患者；④未系统治疗的患者。观察组48例患者中，男26例，女22例；年龄为29～44岁，平均为（31.95±9.15）岁。对照组48例患者中，男25例，女23例；年龄为30～46岁，平均为（32.07±12.09）岁。两组患者的性别、年龄、白细胞水平、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）及骨髓象早幼粒细胞比例等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

1.2.1 诱导缓解治疗初诊确诊后，对照组患者给予As2O30.16 mg（/kg·d）静脉滴注（每天1次，每次4 h）结合ATRA 25 mg（/m2·d）口服（每天3次）。观察组患者在对照组的基础上交替应用VAD方案化疗：第 1～4天，长春新碱（vincristime，VCR）0.5 mg加入250 ml 5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每天1次；第1～4天，多柔比星（adriamycin，ADM）10 mg加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每天1次；第 1～4天、第 9～12天、第 17～20天，地塞米松（dexamethasone，DXM）40 mg口服，28天为1个治疗周期。两组患者的治疗时间为28～35天，直至实验室检查结果达到CR标准。治疗过程中，定期复查血常规和肝功能等；白细胞数值＞10×109/L的患者加用羟基脲1～3 g，口服（不适用者换小剂量阿糖胞苷静脉滴注），降低白细胞水平；白细胞水平过高的患者加用糖皮质类激素，防止发生诱导分化综合征。

1.2.2 缓解后巩固治疗两组患者经过诱导缓解达到CR后，对照组患者继续As2O3+ATRA治疗，第1年每月1次，第2年每2个月1次，第3年每3个月1次。观察组患者在对照组的基础上交替应用VAD方案化疗，28 d为1个治疗周期，第1、2、3年的治疗周期需依次间隔1、2、3个月。

1.2.3 支持治疗治疗期间，所有患者根据复查结果给予对症支持治疗。肝功能异常时给予护肝治疗；血红蛋白＜60 g/L时输注浓缩红细胞，血小板＜20×109/L时输注血小板，凝血功能异常时输注新鲜血浆及小剂量肝素，个别患者视具体情况治疗；发热患者查找病原学依据，选用敏感抗生素进行抗感染治疗；同时治疗期间根据患者情况给予补液、止吐等对症治疗。

1.3 评价指标及标准

比较两组患者的早期病死率、诱导治疗阶段CR率、获得CR的时间、凝血指标恢复正常的时间、不良反应的发生率。采用RT-PCR检测PML-RARα是否转阴并计算转阴率。随访至2017年8月，巩固化疗后随访3年，计算总生存率和复发率。

临床疗效的判定参考张之南和沈悌的第3版《血液病诊断及疗效标准》[8]。CR判断标准：外周血白细胞分类中无白血病细胞，血常规显示血红蛋白、白细胞和血小板均在正常范围内，骨髓象原粒+早幼粒细胞的比例＜5%，红细胞系和巨核细胞系正常。早期死亡的诊断标准：患者接受治疗后20天内死亡。白细胞水平升高的诊断标准：在诊疗过程中血常规显示白细胞数值＞10×109/L。复发的诊断标准：骨髓象原粒+早幼粒细胞的比例为5%～20%，治疗1个周期后未达到CR标准，骨髓外白血病细胞浸润；不良反应包括消化道反应、感染、肝肾功能不全、头痛、水肿和皮疹等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件分析数据。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；非正态分布的计量资料采用秩和检验。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

观察组患者早期病死率为6.25%（2例死于弥散性血管内凝血，1例死于颅内出血），与对照组的8.33%（2例死于维甲酸综合征，1例死于弥散性血管内凝血，1例死于颅内出血）比较，差异无统计学意义（t=0.154，P=0.695）。观察组患者的CR率为89.58%（43/48），与对照组的87.50%（42/48）比较，差异无统计学意义（t=0.103，P=0.740）；观察组患者达到CR的平均时间为（22.8±5.8）d，明显短于对照组的（32.9±8.4）d，差异有统计学意义（χ2=6.464，P＜0.01）。

2.2 实验室指标比较

观察组患者的凝血指标恢复正常的平均时间为（8.1±0.8）d，明显短于对照组的（14.2±1.9）d，差异有统计学意义（t=20.500，P＜0.01）；观察组患者PML-RARα转阴率为81.25%（39/48），高于对照组的70.83%（34/48），差异有统计学意义（χ2=4.172，P＜0.05）。

2.3 不良反应发生率比较

两组患者的消化道反应、感染、肝肾功能不全、头痛、水肿、皮疹的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生率比较[ n（%）]

2.4 预后比较

除去早期死亡病例后，观察组患者45例，对照组患者44例。观察组患者的总生存率为86.67%，高于对照组的68.18%；而复发率为13.33%，低于对照组31.82%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者预后比较[ n（%）]

3 讨论

作为特殊类型的白血病，APL是目前临床上最常见、发病率最高并倾向于年轻化的血液类恶性肿瘤[9]。有研究显示，APL的发病率占急性髓细胞白血病的5%～10%，在APL发病过程中t（15；17）（q22；q21）染色体易位产生的PML-RARα融合蛋白及异常的早幼粒细胞聚集在骨髓和其他造血器官中，其中PML-RARα融合蛋白可以阻止造血祖细胞分化，干扰正常的造血功能，使APL患者出现特有的并发症如弥漫性血管内凝血和诱导分化综合征等，这些并发症发病迅速，致死性强，导致患者早期病死率极高[10]。中国成人APL患者的发病率逐渐增加，疾病本身的急性危害严重威胁患者的健康[11-12]，所以对APL患者进行及时、有效的治疗非常重要。随着ATRA和As2O3作为PML-RARα融合蛋白靶向药的应用，APL患者的CR率和治愈率极大地提高，已经成为白血病中疗效最好的亚型，被称为“最可治愈的髓细胞白血病”[4,13]。ATRA是维生素A的代谢中间产物，在脊椎动物等的生长发育过程中可以调节细胞分化及胚胎形态形成。ATRA作用于肿瘤细胞时，表现出双向药理调节作用，一方面可以诱导肿瘤细胞发生分化、凋亡；另一方面，可以促进免疫细胞增殖，增强免疫细胞的抗肿瘤效应[14]。20世纪80年代，中国学者首先提出将ATRA应用于APL的临床治疗，并取得成功[15]。As2O3是砒霜的主要成分，在经历了3次发展高潮后，已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于治疗APL[16]，其作用主要包括诱导白血病细胞分化、凋亡、自噬及抑制血管新生等[17-18]，并且As2O3作用于APL细胞，具有剂量依赖的双重效应，即As2O3高浓度（0.5～2.0 μmol/L）时诱导APL细胞凋亡，而 As2O3低浓度（0.1～0.5 μmol/L）时诱导APL细胞分化[19]。尽管As2O3在适宜的治疗剂量下是相对安全的，但是也存在一定的不良反应（如肝肾功能异常、心脏毒性、骨髓抑制等）以及PML-RARA等基因突变引起的As2O3抵抗[20-21]。虽然单药治疗有一定的效果，但是单用ATRA易发生维A酸综合征、高白细胞血症等不良反应，且短期内容易复发；有研究发现，As2O3与ATRA在抗APL联用时，表现出明显的协同效应，这种联合用药在双诱导治疗APL时可以使患者更快地达到CR[22]，这可能与ATRA逆转As2O3耐药性，对白血病细胞进行协同促分化的作用有关[23]。有研究显示，在化疗、ATRA治疗的基础上，联合使用As2O3可以明显增强ATRA对白血病细胞分化的诱导效果[24]，联合作用有助于增加患者的疾病缓解率，增加生存率，减少复发率，对成人APL患者的疾病治疗具有重要的价值[25]。

本研究观察组患者在As2O3+ATRA治疗的基础上联合VAD方案化疗，CR率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），而观察组达到CR的平均时间为（22.8±5.8）d，短于对照组的（32.9±8.4）d；PML-RARα转阴率为81.25%，高于对照组的70.83%；凝血指标恢复正常的时间为（8.1±0.8）d，短于对照组的（14.2±1.9）d，差异均有统计学意义（P＜0.05）；并且观察组患者的早期病死率及不良反应发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。此外，观察组患者的总生存率为86.67%，比起对照组的68.18%，提高了1.27倍，而观察组患者的复发率为13.33%，低于对照组的31.82%。这表明，联合方案的主要优势在于可以更加快速地使APL患者达到CR，改善预后。

综上所述，As2O3+ATRA联合VAD化疗方案用于首诊APL患者的疗效较好，安全性高，可以缩短达到CR的时间，改善预后。