宁召锋，杜正云，丁继强

泰安市肿瘤防治院放疗科，山东 泰安271000

食管癌是世界上第8大常见的恶性肿瘤，居世界肿瘤死因顺位的第6位[1]。中国是食管癌的高发国家之一，发病和死亡病例均约占全球的50%，占发展中国家的60%[2]。食管癌的发病率较高，易发生局部复发和远处转移，从而导致患者预后不良。约50%的患者就诊时已处于食管癌晚期阶段，此阶段的患者行手术切除或综合治疗后的5年生存率仅为20%[3]。有研究显示，与单纯手术切除治疗相比，同步放化疗（concurrent chemo-radiotherapy，CCRT）或术前辅助CCRT治疗食管癌患者的5年生存率更高[4-5]。因此，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的食管癌治疗指南[6]建议对于诊断明确的Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者进行术前辅助CCRT或单独CCRT治疗。中国食管癌规范化诊疗指南[7]建议放疗剂量为50.0～50.4 Gy。然而，有研究比较了在5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）化疗基础上，51 Gy及以上的剂量放疗和标准剂量放疗对Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者的治疗效果，结果显示，51 Gy及以上剂量放疗效果在无进展生存率（progression free survival，PFS）和总生存率（overall survival，OS）方面优于标准剂量放疗[8-9]。目前，临床应用CCRT治疗食管癌时，对于放疗剂量的选择仍存在争议。因此，本研究以PFS和OS为评价指标，比较60 Gy以上剂量与标准剂量CCRT对Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者的治疗效果，以期为临床应用高剂量放疗治疗Ⅱ～Ⅲ期食管癌提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008年1月至2012年2月于泰安市肿瘤防治院接受治疗的265例食管癌患者的临床资料。纳入标准：①病理组织学检查确诊为食管癌；②根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/国际 抗癌 联盟（Union for International Cancer Control，UICC）的食管癌TNM分期系统分为T1N1M0、T2N0M0的临床Ⅱ期 及 T2N1M0和 T3～4aN0～1M0的临床Ⅲ期 ；③均接受CCRT；④病历资料完整；⑤规律随访满5年。排除标准：①接受过低剂量放疗（姑息治疗）；②接受过食管切除术治疗；③接受CCRT治疗次数＞10次；④合并其他部位的原发性肿瘤。根据放疗剂量的不同将患者分为两组，放疗剂量＜60 Gy为标准剂量组（n=122），放疗剂量≥60 Gy为高剂量组（n=143）。标准剂量组的照射剂量为45.61～59.4 Gy，中位照射剂量为54 Gy；高剂量组的照射剂量为60.21～68.60 Gy，中位照射剂量为63 Gy。所有患者均接受5-FU化疗，其中，89%的患者接受5-FU和顺铂治疗。两组患者的年龄、性别、KPS评分、病理类型、肿瘤部位和肿瘤直径比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。而高剂量组临床Ⅲ期的患者例数明显高于标准剂量组，差异有统计学意义（P＜0.01）。两组患者的临床特征详见表1。

表1 两组患者基本临床特征的比较

1.2 观察指标

根据病历资料收集患者的一般人口学特征资料和病理类型、肿瘤直径等病理资料，治疗期间的检查结果，包括X线食管吞钡检查、胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）和经鼻内窥镜超声检查，以及通过18氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET/CT）、骨扫描和腹部CT评估患者是否发生远处转移。

1.3 治疗方法

1.3.1 放疗所有患者均经CT检查明确食管癌病灶及淋巴结转移范围，确定临床靶区为肿瘤靶区外6～8 mm，纵轴外30 mm。放疗计划靶区包括临床靶区及勾勒标记邻近重要的组织器官。所有患者均采取仰卧位，热塑膜固定，接受三维适形放疗，采用6 MV直线，每次1.80～2.20 Gy，每天1次，每周5天，总放疗剂量为45.61～68.60 Gy，中位放疗剂量为63.20 Gy。

1.3.2 化疗放疗开始的第1天和第4天，利用便携式电子泵以每天750～1250 mg/m2的剂量连续输注5-FU。顺铂在第1天和放疗期间，以40～100 mg/m2的剂量给药。所有患者平均每周的顺铂化疗剂量均为19 mg/m2，以28天为1个化疗周期，化疗与放疗同步进行2个周期。所有患者均接受1～6个周期的化疗（中位化疗时间为4个周期）。

1.4 随访

对全部患者进行为期5年的随访，随访截止日期为2017年2月，随访资料包括患者的一般情况及X线食管吞钡检查、食管镜、胸部CT及18F-FDGPET/CT检查结果。首次随访时间为放疗结束后2个月，门诊行X线食管吞钡检查、胸部CT和18F-FDGPET/CT检查，之后每隔3个月门诊随访1次。原始资料参照患者的入院记录，并将末次随访记录作为随访结果。生存时间为从CCRT开始的日期至首次发生终点事件的时间。OS的终点事件为患者死亡；PFS的终点事件为肿瘤局部复发、发生远处转移或因肿瘤及相关病因死亡。OS定义为患者未发生总生存率终点事件的概率，PFS定义为患者未发生无进展生存率终点事件的概率。删失定义为患者失访、拒绝访问、中途退出或死于其他与研究无关的原因。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验。通过Kaplan-Meier法进行生存分析，并绘制生存曲线；两组患者生存情况的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总生存率的比较

截至随访结束，标准剂量组失访患者7例，死于与肿瘤无关原因的患者1例，肿瘤复发患者15例，发生转移的患者18例，死于肿瘤及相关原因的患者45例，未发生终点事件的患者36例。高剂量组失访患者9例，死于与肿瘤无关原因的患者2例，肿瘤复发患者20例，发生转移的患者17例，死于肿瘤及相关原因的患者19例，未发生终点事件的患者76例。高剂量组患者的总生存率为85.3%，明显高于标准剂量组患者的62.3%，差异有统计学意义（χ2=18.503，P＜0.01）。（图1）

图1 两组患者的总生存曲线

2.2 无进展生存率的比较

高剂量组患者的无进展生存率为60.8%，明显高于标准剂量组的36.1%，差异有统计学意义（χ2=14.658，P＜0.01）。（图2）

图2 两组患者的无进展生存曲线

3 讨论

中国是全世界食管癌病死率最高的国家之一。中国每年共有20万例患者死于食管癌，90%的食管癌患者确诊时已经处于中晚期阶段[10]。在中国，手术仍是治疗食管癌的主要手段，但手术治疗的预后却不尽如人意。有临床数据表明，Ⅱ～Ⅲ期食管癌行单纯手术切除治疗患者的5年生存率仅为11.10%～56.50%[11]。食管癌根治术后化疗患者受多个症状群的困扰，生活及治疗受到严重的影响[12]。而国外大量临床研究证实，单独CRRT治疗或作为手术的辅助治疗均能够有效降低患者的局部复发率，提高患者的OS和生存质量[13-14]。因此，NCCN食管癌治疗指南（2016年第2版）[6]和中国食管癌规范化诊疗指南[7]均将放疗、化疗等辅助治疗提到了重要位置。

国外临床研究表明，CCRT在降低食管癌的复发率、提高患者OS方面优于单独放疗或化疗[15-16]。有研究表明，顺铂+5-FU的化疗方案在降低食管癌的复发率方面优于其他化疗方案[17-18]。NCCN食管癌治疗指南[6]同样推荐顺铂+5-FU的化疗方案作为食管癌的根治性化疗方案（证据1级）。中国2011年之前的食管癌规范化诊疗指南推荐术前辅助CCRT剂量为50～50.4Gy，而单独放疗则建议选择60 Gy及以上的高剂量放疗[7]。因此，本研究选取2008年至2012年于泰安市肿瘤防治院诊治的食管癌患者，比较了高剂量放疗和标准剂量放疗联合化疗在Ⅱ～Ⅲ期食管癌中的疗效，两组患者的一般资料中，除了临床分期外，其他一般资料的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。而高剂量组临床Ⅲ期的患者数量更多，这提示临床医师将临床分期作为选择放疗方案和放疗剂量的一个重要参考因素，而这一选择依据是否合理仍需进一步研究证实。

RTOG94-05试验比较了Ⅰ～Ⅲ期食管癌（其中，鳞状细胞癌患者占85%，腺癌性浆膜瘤占15%）患者使用64.8 Gy和50.4 Gy放疗的疗效。该试验未显示高剂量CCRT优于单纯CCRT，反而提示高剂量组患者的病死率高于标准剂量组患者，高剂量组患者的预后更差[19]。然而，本研究结果提示高剂量放疗联合化疗能够明显改善食管癌患者的总生存情况和无进展生存情况。RTOG94-05试验中，高剂量组的11例死亡患者中，有7例患者预先接受了50.4 Gy或更少剂量放疗的患者，因此，试验结果不能证明高剂量组患者的病死率高于低剂量组。而NCCN指南基于RTOG94-05试验的结果，建议食管癌的放疗剂量为50 Gy或50.4 Gy。因此，高剂量放疗对食管癌的优势不应该仅仅基于这项研究而被忽略。本研究中高剂量组临床Ⅲ期食管癌患者的比例更高，但治疗结果却优于标准剂量组，提示高剂量放疗能够对食管癌患者PFS和OS产生积极的影响。本研究结果与国外相关临床研究结果一致[20-21]。

本研究尚存在一定的局限性：研究样本量较小，可能无法准确反映高剂量放疗整体的治疗效果；缺少根据患者肿瘤临床分型、分级进行的分层研究。

综上所述，高剂量放疗联合化疗可以提高Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者的总生存率和无进展生存率，是中晚期食管癌患者的一种治疗选择。今后将根据食管癌患者的一般资料、治疗情况等进行分层研究，进一步探究高剂量放疗联合化疗对食管癌患者的具体治疗效果及其机制。