李少瑛 吴靖芳 薛 刚

(河北北方学院临床医学2012级，河北 张家口 075000)

缺氧是肿瘤微环境的基本特征之一。局部缺氧时肿瘤细胞为了维持自身能量代谢，发生一系列适应性改变，如糖酵解增加、保护性应激蛋白〔如促红细胞生成素(EPO)，血管内皮生长因子(VEGF)〕的表达增高等。通过激活和抑制促进肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和疾病进展的一些基因来驱动癌细胞的生存和发展，在一些肿瘤中缺氧和缺氧诱导因子(HIF)与预后不良相关。HIF有HIF-1，HIF-2和HIF-3三种亚型。HIF-1表达于所有细胞中，是研究最广泛且在肿瘤领域研究已较为成熟的。HIF-2在肿瘤中的研究相对较少。本文就HIF-2的结构、调节、表达及其在肿瘤中的作用机制进行综述。

1 HIF-2的结构

HIF是由α和β两种亚基组成的一种异源二聚体，α亚基是严格受氧浓度的调控的功能亚基；β亚基又称芳香羟受体核转运蛋白(ARNT)，组成性表达于细胞核，不受氧浓度影响，与保持HIF的结构稳定性及其二聚化后转活化有关，所以HIF的研究主要集中在α亚基〔1，2〕。HIF-2最早是在1997年由Tian等〔3〕在内皮细胞克隆出来的，又名内皮PAS1蛋白(EPAS1)、组胺释放因子(HRF)和HIF相似因子(HLF)等，与血管生长、骨髓造血、能量代谢、肿瘤发生发展密切相关〔4，5〕。人HIF-2α基因定位于2号染色体P16～21区，开放阅读框架为607 bp编码的869个氨基酸，分子质量为96.5 kb。由碱性螺旋-环-螺旋蛋白(bHLH)、PAS、氧依赖的降解结构域氧依赖的降解结构域(ODD)和转录激活结构域(TAD)结构域组成。N-端有bHLH、PAS-A和PAS-B三个结构域，与HIF-1α的同源性分别为99%、91%和96%〔6〕。在C-端，具有两个转录激活结构域：氨基酸端激活域(NAD或NTAD)和羟基端激活域(CAD或CTAD)〔7，8〕。……