涂剑宏　瞿伟

[摘要]目的 探讨乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤（PBDLBCL）的临床病理特征、鉴别诊断及预后。方法 回顾性分析2013年3月～2017年8月我院收治的9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特征、免疫表型，并复习文献。结果 9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤均为女性，年龄22～80岁，中位年龄52岁；5例为右侧，3例为左侧，1例为双侧。8例确诊为原发，1例为继发。免疫表型：9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤LCA、CD20、CD79a均阳性表达，CD3、CD5、CK均阴性；Ki-67指数70%～95%，中位数90%。结论 乳腺淋巴瘤少见，患者多为女性，好发于单侧乳腺，原发性多见，病理类型主要为弥漫大B细胞型。病理光镜及免疫组化结果有助于诊断及鉴别诊断。

[关键词]乳腺肿瘤；弥漫大B细胞淋巴瘤；临床病理；免疫组织化学

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）2（c）-0102-03

[Abstract]Objective To investigate the clinicopathological features，differential diagnosis and prognosis of diffuse large B cell lymphoma of the breast （PBDLBCL）.Methods 9 cases of patients with diffuse large B cell lymphoma of breast treated in our hospital from March 2013 to August 2017 were selected，and the clinicopathological features and immunophenotype were analyzed retrospectively.The literatures were reviewed.Results 9 cases of diffuse large B cell lymphoma of the breast were female，aged 22-80 years，median age of 52 years.5 cases were right，3 cases were left and 1 cases were bilateral.8 cases were diagnosed as primary and 1 were secondary.Immunophenotype：9 cases of diffuse large B cell lymphoma of breast were positive expression of LCA，CD20 and CD79a，CD3，CD5 and CK were negative，Ki-67 index was 70%-95%，median 90%.Conclusion Breast lymphoma is rare，and most of the patients are female.It is very common in unilateral mammary gland.The main pathological type is diffuse large B cell type.Pathological，light and immunohistochemical findings are helpful in the diagnosis and differential diagnosis.

[Key words]Breast cancer；Diffuse large B cell lymphoma；Clinical Pathology；Immunohistochemistry

乳腺淋巴瘤是少見的结外淋巴瘤，通常分为原发和继发两种，主要病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，原发和继发淋巴瘤具有基本相同的组织结构和细胞形态，目前无法通过病理检查进行有效区分。现回顾性研究本院收治9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理学特征、免疫表型，并复习相关文献，以探讨该病特点，旨在提高对乳腺淋巴瘤的认识水平，为今后临床诊疗工作提供有益的参考。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年3月～2017年8月南昌市第三医院收治的9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤患者，患者均为女性，年龄22～80岁，中位年龄52岁。9例均以乳腺肿块为首发症状，5例为右乳，3例为左乳，1例为双乳，有同侧腋窝淋巴结受累者3例，纵膈和腹膜后淋巴结受累者1例。9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤患者均以发现乳腺肿块就诊。7例乳腺外观正常、无乳头溢液及内陷， 2例伴低热、乏力、出汗等淋巴瘤b症状，1例乳腺皮肤红肿。本研究均已获得患者知情同意，并已经过我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1组织病理学检查 患者肿瘤标本来源为彩超空芯针穿刺活检3例，手术切除肿块活检4例和手术肿块切除冰冻检查2例，所有肿瘤标本均经过10%中性福尔马林浸泡固定、脱水、包埋、切片和HE染色，显微镜观察程序。组织学诊断按照WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类（2008版）[1]标准。

1.2.2免疫组化检测 免疫组化采用En Vison 两步法染色，DAB显色。免疫组化选用的抗体包括CD3、CD5、CD20、CD79a、LCA、Ki-67、CKpan和EMA。En Vison 试剂盒和抗体从福建迈新公司和北京中杉金桥公司采购。严格按照公司产品说明书操作，根据抗体类型选择相应的抗原修复方法，已知阳性淋巴瘤切片和正常淋巴结组织作为阳性对照，PBS替代一抗作为阴性对照。参考Colomo等[2]提出的标准，免疫组化标记结果，>25%肿瘤细胞着色为阳性；≤25%肿瘤细胞着色为阴性。Ki-67指数判读：以肿瘤细胞核着棕黄色为阳性，高倍镜（400倍）下选取有代表性10个视野进行统计，增殖指数=（阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数）×100%。

2结果

2.1大体巨检

3例空芯针穿刺活检，6例肿块切除标本，切除活检肿块大小为2 cm×2 cm×0.8 cm～9 cm×6 cm×4 cm。肿瘤组织边界较清楚，切开实性，切面灰红灰白色，质地细腻、鱼肉状，部分肿瘤组织内见灶状出血坏死。

2.2显微镜观察

肿瘤组织内瘤细胞弥漫分布，浸润和破坏乳腺实质，导致乳腺正常组织完全破坏消失或仅见乳腺导管，腺泡结构少量残存。高倍镜下见肿瘤细胞为中等大小到大的淋巴样细胞，圆形或卵圆形，细胞质嗜碱性或嗜双色性，胞浆少，泡状核，核染色质细腻，多个核仁，核仁明显，居中或位于核膜下，表现为中心母细胞样或免疫母细胞样，肿瘤细胞异型较明显，核分裂多见。

2.3免疫组化表达

9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤均阳性表达B细胞抗原CD20、CD79a、LCA（图1），Ki-67指数为70%～95%（图2），T细胞抗原CD3、CD5和上皮标记CKpan、EMA均为阴性表达。

2.4随访情况

9例患者全部随访，随访截止至2017年8月，随访时间0～50个月，中位随访时间14个月。2例病情进展累及多处淋巴结肿大，2例在治疗8、9个月后复发，1例继发性淋巴瘤死亡，生存期26个月。

3讨论

有研究提示乳腺原发性淋巴瘤的4个诊断标准为①淋巴瘤病灶位于乳腺组织内；②既往没有其他部位淋巴瘤病史；③除乳腺组织外，可伴有同侧区域淋巴结（腋下和锁骨淋巴结）受累；④病理检查显微镜下见到明确的淋巴瘤细胞浸润乳腺组织证据。此诊断标准为多数学者接受[3-4]。乳腺继发性淋巴瘤有单侧或双侧乳腺组织及腋窝淋巴结受累，还伴有全身其他部位淋巴结或结外器官的受累。本研究9例乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤，8例为原发，1例有纵膈和腹膜后淋巴结肿大，为继发。有学者[5]将乳腺淋巴瘤患者分为单一乳腺受累和除乳腺外仍有其他结外器官受累两组进行研究，提示两组患者总生存具有明显差异。而原发和继发分期方法与患者预后无相关性。提示传统乳腺原发和继发淋巴瘤分类方法只是简单套用了乳腺癌发生区域性淋巴结转移的经典模式，不能合理定义淋巴瘤的特定生物学行为和其淋巴结累犯模式。

乳腺原发性淋巴瘤绝大多数发生在女性患者，罕有男性病例[6]。病变一侧乳腺多见，右侧发病率较高，4%～13%患者发生在双侧乳腺[7]。一般无特殊临床表现，多以发现乳腺无痛性肿块就诊。乳腺外观正常，常无乳头内陷及橘皮样改变，全身症状如发热、盗汗、体重减轻不明显[8]，必须依靠病理活检和其他乳腺恶性肿瘤进行鉴别[9]。本研究9例患者均为女性，全部以发现乳腺肿块就诊，右乳5例，左乳3例，双乳1例， 2例伴有全身症状，和上述文献报道基本符合。乳腺原发性淋巴瘤的发病机制尚不清楚，部分学者认为与乳腺组织内炎症引起的淋巴细胞增生与转化存在一定的相关性[10]。女性患者占绝大多数，提示雌激素可能与该疾病的发生有相关性。相关研究[11]提示女性在接受雌激素替代治疗后发生非霍奇金淋巴瘤的风险提高了29%。

乳腺淋巴瘤必须通过穿刺或者肿块切除活检进行确诊，其组织学结构和瘤细胞形态与发生在身体其他部位的淋巴瘤相似。弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见类型，占60%～80%[12-13]，显微镜下可见乳腺组织被弥漫分布的瘤细胞取代，瘤细胞体积中等大小或较大，细胞核圆形或不规则折叠，染色质空泡状或粗颗粒状，常有核仁，1个或多个，核分裂多见，伴有肿瘤细胞凋亡或坏死。免疫组化表型均表达B淋巴细胞标志物CD20、CD79a，Ki-67阳性指数一般在60%以上。依靠病理组织学观察和免疫组化检测可与其他类型的淋巴瘤鉴别。乳腺发生的其他恶性肿瘤如髓样癌、浸润性小叶癌、转移性低分化癌等也容易和淋巴瘤混淆，有时组织学形态难以确诊，需要进一步免疫组化标记明确诊断。

目前关于乳腺淋巴瘤的治疗手段包括手术治疗、化疗和放疗。化疗方案通常采用CHOP方案（環磷酰胺+多柔比星+长春新碱+氢化泼尼松）或R（利妥昔单抗）-CHOP方案。部分学者认为肿物切除加术后化疗和放疗效果较好[14]。部分学者认为，明确诊断后，化疗联合局部放疗能够获得较好的治疗效果[15]。本研究9例患者均采用CHOP或者R-CHOP化疗方案，6例肿物切除患者中4例缓解，3例穿刺患者中2例进展，1例死亡。提示肿物切除加化疗可能是比较好的治疗方案，可以延长患者生存期，但限于病例较少，尚需更多病例资料进行更加深入的研究确定。

[参考文献]

[1]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.World Health Organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues[M].4th edition.Lyon：LARC Press，2008：338-346.

[2]Colomo L，Lopez-Guillermo A，Perales M，et al.Clinical impact of the differentiation profile asseaed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].Blood，2003，101（1）：78-84.

[3]邱立华，王华庆，钱正子，等.原发性乳腺恶性淋巴瘤的发病特征和诊疗分析[J].中华外科杂志，2010，48（10）：743-746.

[4]杨华，郎荣刚，刘芳芳，等.原发性乳腺淋巴瘤的临床病理特征与预后关系的分析[J].中华病理学杂志，2011，40（2）：79-84.

[5]Yhim HY，Kang HJ，Choi YH，et al.Clinical outcomes and prognostic factors in patients with breast diffuse large B cell lymphoma；Consortium for Improving Survival of Lymphoma（CISL） study[J].BMC Cancer，2010，22（10）：321.

[6]Jung SP，Han KM，Kim SJ，et al.Primary follicular lymphoma in a male breast：a case report[J].Cancer Res Treat，2014，46（1）：104-107.

[7]Hosein PJ，Maragulia JC，Salzberg MP，et al.A multicentre study of primary breast diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J].Br J Haematol，2014，165（3）：358-363.

[8]Surov A，Holzhausen HJ，Wienke A，et al.Primary and secondary breast lymphoma：prevalence，clinical signs and radiological features[J].Br Radiol，2012，85（1014）：e195-e205.

[9]Cheah CY，Campbell BA，Seymour JF.Primary breast lymphoma[J].Cancer Treat Rev，2014，40（8）：900-908.

[10]Rooney N，Snead D，Goodman S，et al.Primary breast lymphoma with akin involvement arising in lymphocytic lobulitis[J].Histopathology，1994，24（1）：81-84.

[11]Teras IR，Patel AV，Hildebrand JS，et al.Posunenopausal unopposed estrogen and estrogen plus progestin use and risk of non-Hodgkin lymphoma in the An]efiean Cancer Society Cancer Prevention Study-1I Cohoa[J].Leuk Lynrphoma，2013，54（4）：720-725.

[12]Ganjoo K，Advani R，Mariappan MR，et al.Non-Hodgkin lymphoma of the breast[J].Cancer，2007，110（1）：25-30.

[13]郭庆，沈勤，王少华，等.原发眭乳腺恶性淋巴瘤36例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2012，28（11）：1206-1210.

[14]Ryan G，Martinelli G，Kuper-Hommel M，et al.Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast：prognostic factors and outcomes of a study by the lnternational Extranodal Lymphoma Study Group[J].Ann Oncol，2008，19（2）：233-241.

[15]Radkani P，Joshi D，Paramo JC，et al.Primary breast lymphoma：30 years of experience with diagnosis and treatment at a single medical center[J].JAMA Surg，2014，32（2）：114-120.

（收稿日期：2017-09-18 本文編辑：闫 佩）