郭 敏 ，谢兴文 ，李鼎鹏 ，姜 华 △

1甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050；2甘肃省中医药研究院

忍冬藤颗粒是由忍冬藤、牛蒡子、黄柏等9味中药组成，具有清热利湿，通络消肿之效，临床主要用于痛风性关节炎及急性炎症的治疗。此药以甘肃省中医院院内注册制剂“痛风合剂”为处方依据，遵循中医药理论，结合痛风临床学与药理学研究结论，针对痛风性关节炎及急性炎症的中医证候特点，对原方进行加减化裁，运用现代药学研究的新技术，通过对处方药材提取工艺优选及制剂成型工艺研究，开发成高效、稳定、方便的无糖型中药颗粒剂“忍冬藤颗粒”。［1］

1 试药与仪器

1.1 试药 组方药材(甘肃省中医院药剂科提供)；绿原酸对照品(中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号：110753-201314)；牛蒡苷对照品(中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号：110819-200404)；乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水，并经0.45μm滤膜过滤，其他试剂均为分析纯。1.2 仪器 1525型高效液相色谱仪，包括2487紫外可见检测器、1525自动进样器(美国Waters公司)；B-220型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；10-1112型超声波清洗仪(宁波新芝生物科技股份有限公司)；电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；HHS21-4B型电热恒温水浴锅(上海医疗器械五厂)；DL-5-B型台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。

2 方法与结果

2.1 提取工艺研究［2-7］

2.1.1 正交实验设计 实验采用L9(34)正交实验设计，筛选因素为加水量(A)、提取时间(B)、提取次数(C)，以得膏率、绿原酸、牛蒡子苷含量为评价指标，对忍冬藤颗粒水提部分工艺进行优选。因素水平见表1。

2.1.2 正交实验结果 正交实验结果见表2。2.1.3 方差分析结果 浸膏得率的方差分析。见表3。

表1 水提L9(34)正交实验因素水平

表2 正交实验

表3 浸膏得率方差分析

表4 绿原酸含量方差分析表

表5 牛蒡子苷含量方差分析表

通过表3-7的综合分析，因素B、C对本实验结果有显著性影响(P＜0.05)，因素A对本实验结果没有显著性影响(P＞0.05)。浸膏得率指标中，三因素的影响大小为：C＞A＞B,确定最优组合为A3B3C1；绿原酸指标中，三因素的影响大小为：A＞C＞B,确定最优组合为A1B1C2；牛蒡子苷指标中，三因素的影响大小为：B＞C＞A,确定最优组合为A3B3C1。综合以上三指标，最终确定最优组合为A3B3C1，即15倍药材量提取3次，每次1.5小时。

2.2 制剂成型工艺研究［8-9］

2.2.1 辅料配方的选择

2.2.1.1 拟制定的辅料用量 在提取工艺优化中，得知浸膏得率为23.22%。以患者每日服用3次，每次服用15 g计算，每日服用颗粒45 g，折合为浸膏量约：15×3×23%=10.3 g，加上动物药细粉30 g共计约40.3 g，可填充辅料45-40.3=4.7(g)，因此，制备颗粒选择辅料用量约为10%。

2.2.1.2 不同辅料配比吸湿率及休止角的测定按照浸膏粉∶辅料=9∶1的比例，根据辅料不同，制备四组混合物，测定吸湿率及休止角。分组如下：A组：无辅料，B组：浸膏粉+糊精，C组：浸膏粉+乳糖，D 组：浸膏粉 +(糊精∶乳糖 =1∶1)，结果见表6—7。

表6 不同辅料与药粉配方的吸湿百分率

表7 不同配方的休止角测定结果

以吸湿率和休止角为指标，结合用料成本综合筛选辅料，D号配方，即糊精和乳糖等比例为优。2.2.2 矫味剂品种和用量的选择 本品选择甜叶菊苷、阿斯巴甜、蛋白糖作为矫味剂，最后确定阿斯巴甜作为本品矫味剂，对其用量进行考察。实验选择阿斯巴甜的加入比例分别为0.5%，1.0%，2%，按照上述优选出的工艺制备成忍冬藤痛风颗粒，并包装成15 g/袋，150 mL水冲服，单盲法提供给志愿者品尝，根据志愿者口感，实验最后选择0.5%的阿斯巴甜作为忍冬藤痛风颗粒的矫味剂。见表8。

表8 矫味剂阿斯巴甜的用量选择

2.2.3 黏合剂的选择 粘合剂选用90%乙醇、70%乙醇、45%乙醇和水，分别制粒后比较观察。见表9。

表9 不同黏合剂颗粒的比较

2.2.4 忍冬藤痛风颗粒制备工艺的确定 由以上实验可得到本颗粒的成型工艺：干浸膏粉、动物药粉、10%糊精∶乳糖(1∶1)和 0.5%的阿斯巴甜，混匀，以45%的乙醇润湿，达到“手握成团，轻按即散”的程度时，用15目的药筛挤出制粒，将制好的湿颗粒放入烘盘中，厚度不过3 mm，再将烘盘放入烘箱中，逐渐升温干燥，温度不超过60℃，烘干，取出用10目和60目的药筛整粒，即得到忍冬藤痛风颗粒。

2.3 水提部分正交实验结果验证 按照L9(34)正交实验设计的实验安排进行实验，将各份样品过滤，水浴浓缩，真空干燥，称重，计算出膏率，采用高效液相色谱法(HPLC)测定样品中绿原酸、牛蒡子苷的含量，进行直观分析及方差分析，从省时降耗及生产实际出发，在保证提取充分的前提下，综合分析各个因素对出膏率的影响，选择出最佳水提工艺，并对所选工艺进行验证，结果见表10。

表10 水提部分正交实验结果验证

从表10结果可知，按最佳工艺验证3批，其干膏收率25.71%，干膏中绿原酸4.38 mg、牛蒡子苷33.82 mg，RSD为0.71%。说明确定的水提工艺稳定可行。

3 结论

在辅料筛选过程中发现，浸膏粉中加入辅料后，能大大降低其湿性，改善流动性。从改善药粉的吸湿性来看，加入乳糖最好，糊精和乳糖混合物次之。从流动性来看，加入各种辅料均提高了药物的流动性。以吸湿率和休止角为指标，结合用料成本综合筛选辅料，以糊精和乳糖等比例为优。但是4种配方药粉的休止角均大于40°，可见这几种常用辅料均难以大幅度地改善药粉的流动性，只能通过制粒的办法，使流动性满足生产要求。

参考文献

［1］姜泓，孟舒，陈再兴.白芍配方颗粒制备工艺和质量标准研究［J］.中药材，2008，31(4)：605-607.

［2］王海燕.牛蒡子化学成分的研究［J］.药学学报，1993，28(12):911.

［3］辛贵忠，钱正明，周建良，等.忍冬藤质量标准研究［J］.中国药学杂志，2009，44(1):52-54.

［4］胥爱丽，李素梅，李养学，等.忍冬藤配方颗粒的HPLC指纹图谱研究［J］.江西中医药，2012，43(3):64-66.

［5］陈建真，敖志辉，陈建明，等.不同产地木瓜及其酒制品中绿原酸的HPLC含量测定研究［J］.医学研究杂志，2010，39(1)：86-88.

［6］李涛，麒麟，苗术，等.HPLC法测定金茵颗粒剂中绿原酸的含量［J］.中国中医药信息杂志，2007，14(3)：43-44.

［7］陶君彦，张晓昱，黄志军，等.HPLC法同时测定木瓜中绿原酸、咖啡酸的含量［J］.中国药房，2007，18(12)：912-914.

［8］朱红霞，郑东升.复方三棱颗粒剂的制备工艺研究及其可行性考察［J］.中国医药指南，2012，10(31)：91-93.

［9］刘可越，汤自豪.款冬花配方颗粒制备工艺优化及质量控制［J］.时珍国医国药，2010，21(1)：162-163.