柳 丽，郑 静，黄险峰，丁淑敏，宋国强

（常州大学制药与生命科学学院，江苏常州213164）

神经退行性疾病是一类因中枢神经元退化或不可逆丢失而出现进行性认知、记忆、运动和情绪等功能障碍的疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、肌萎缩侧索硬化病（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）等。随着全球人口老龄化的加剧，此类疾病的发病率逐年增高，因其发病机制尚不明确，积极寻找安全高效的药物靶点和治疗方法成为目前亟待解决的难题。

环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）是细胞内关键的第二信使，两者分别在腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）和鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）的催化下生成，其中可溶性GC还受体内NO的调控。cAMP和cGMP分别通过激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和PKG引起cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）的磷酸化，后者进一步通过调控脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等相关转录因子的表达来调节神经细胞功能（图1）。在中枢神经系统，cAMP和cGMP参与了神经发生、信息传递、突触可塑性及感觉、认知、记忆、情绪和运动等多个生理学过程，而神经退行性疾病的发生则主要与这些过程的不同程度障碍或损伤有关［1-3］。因此，调控体内cAMP/cGMP水平及其下游信号可为神经退行性疾病提供新的治疗途径。

图1 环核苷酸信号.ATP：三磷酸腺苷；GTP：三磷酸鸟苷；5′AMP：5′磷酸腺苷；5′GMP：5′磷酸鸟苷；NF-3：神经营养因子-3；NGF：神经生长因子；PDE：磷酸二酯酶；PKA：蛋白激酶A；BDNF：脑源性神经营养因子；CREB：cAMP反应元件结合蛋白.

研究显示，cAMP和cGMP的失活途径决定了其在细胞内的水平，而磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDE）是体内cAMP和cGMP唯一的水解酶，PDE的表达和活性直接影响细胞内第二信使的水平。……