李 正，高 尤，杨春苗，仇晓燕，张天宏，张文鹏，苏瑞斌，庄笑梅

（1.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京100850；2.海军青岛特勤疗养中心，山东青岛266071）

阿替美唑（atipamezole）是具有咪唑结构的α2-肾上腺素受体拮抗剂［1］，能迅速扭转由α2-肾上腺素受体激动剂诱导的镇静和麻醉作用，临床上常被用来拮抗α2-肾上腺素受体激动剂（尤其是右美托咪定）的麻醉作用，同时还能有效地缓解美托咪定-咪达唑仑-氯胺酮联合麻醉引起的不良反应［2］。近年来研究发现，阿替美唑还对疼痛具有调节作用，可阻断去甲肾上腺素能神经通路疼痛传导途径，导致疼痛相关反应的增加，但不影响持续性伤害性疼痛的刺激。肌内注射阿替美唑（0.01～0.03 mg·kg-1）可增强雄性猴的性行为，增加射精量及性交次数［3］。基于以上作用，阿替美唑的开发与临床应用前景相当广阔，但目前尚未见有关阿替美唑药物代谢特征研究的报道。

在早期药物-药物相互作用研究中，肝微粒体与重组人源细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）同工酶体外孵育体系是研究药物代谢特征的重要体外模型，可用于鉴定代谢产物、研究代谢酶表型和代谢通路等［4］。本研究应用不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶体外温孵模型获得体外代谢产物；体外样品采用Thermo Q-Exactive型超高效液相色谱串联四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱系统（ultra performance liquid chromatography coupled with linear ion trap-Orbitrap mass spectrometry，UPLC/LTQ-Orbitrap-MS检测分析［5］，通过比对精确相对分子质量和二级碎片离子信息鉴定阿替美唑在不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶中的代谢产物，揭示其代谢转化的种属差异以及代谢通路，旨在为新药的进一步开发和可能的药物相互作用研究提供科学数据。……