郭晓敏

楚雄医药高等专科学校护理学院，云南楚雄 675005

再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA）是T淋巴细胞介导的骨髓造血功能衰竭性疾病，以外周血全血细胞、骨髓造血细胞减少为主要特征[1]。近年来，随着免疫抑制治疗（IST）与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）方案的成熟，AA患儿的预后得到了明显改善[2]。IST起效较慢且复发率较高，allo-HSCT需综合考虑移植方式、预处理方案等因素，临床推广受限[3]。为比较两种方案治疗儿童AA的疗效与安全性，本研究进行了回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

79例患儿资料收集自本校实习医院，排除合并骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性造血停滞等疾病者[4]。43例接受胸腺细胞球蛋白（Anti thymus globulin，ATG）联合环孢素 A（Cyclosporin A，CsA）治疗（IST组），36例接受allo-HSCT治疗（allo-HSCT组）。IST组中急性AA 34例（极重型13例），慢性AA 9例；allo-HSCT组急性AA 28例（极重型11例），慢性AA 8例。两组患儿性别、年龄、AA类型等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

IST组：500 mg甲泼尼龙缓慢静脉注射，30 min后将3 mg/kg ATG溶于生理盐水内静脉滴注，12～16 h内滴注完毕，持续5 d，而后给予150～300 μg/d粒细胞集落刺激因子+1万U/隔日促红细胞生成素+1.5～3.0 mg/d白细胞介素-11治疗，持续1～2个月后，若患儿血常规恢复良好，可停用上述药物；自治疗第5 d起开始口服1 mg/kg强的松，7 d后逐渐减量，强的松用药时间为15 d；自治疗第16 d起开始口服CsA，每日2次，总剂量为3～5 mg/kg，持续6个月，治疗期间根据CsA血药浓度、血清肌酐、胆红素水平变化适当调节药物剂量[5]。

allo-HSCT组患儿供者均为患儿直系亲属（父母或兄弟姐妹），参照文献方法实施规范造血干细胞动员、采集、回输，预处理及移植物抗宿主病预防，移植后密切检测植活指标变化[6-8]。

1.3 观察指标

观察两组患儿治疗前后血象变化，观察时点为治疗前、治疗1个月后、治疗2个月后、治疗3个月后、治疗4个月后；于治疗4个月后评价两组患儿临床疗效与不良反应发生情况，临床疗效评价标准[9]：完全缓解：Hb＞120 g/L（男）或Hb＞110 g/L（女），N＞1.5×109/L，PLT＞100×109/L，停止输血≥2周；部分缓解：N较治疗前增加≥0.5×109/L，PLT较治疗前增加≥30×109/L，停止输血，发生感染的机会降低；有效：外周血象较治疗前有所改善，发生感染机会与输血次数降低；无效：不符合上述标准；总有效=（完全缓解＋部分缓解＋稍有效）/总例数×100%。患儿随访为期1～3年，记录其复发生存情况[10]。

1.4 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，满足方差齐性则采用独立样本t检验，若方差不齐，则采用校正t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患儿治疗后WBC、N、Hb、PLT均较治疗前明显改善，allo-HSCT组起效快，改善更为明显，与同一时点IST组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿血象变化比较（x±s）

allo-HSCT组患儿临床总有效率为100.00%，高于IST组的69.77%，差异有统计学意义（P＞0.05）。IST组急性过敏反应、血清病发生率高于allo-HSCT组，其肝静脉闭塞、出血性膀胱炎发生率低于allo-HSCT组，差异有统计学意义（P＜0.05）。allo-HSCT组6例发生移植物抗宿主反应。见表2。

表2 两组患儿不良反应比较（n/%）

IST组1年生存率为88.37%（38/43），allo-HSCT组为88.89%（32/36），两组患儿1年生存及复发情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；IST组2年生存率为48.84%（21/43），低于allo-HSCT组的83.33%（30/36），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

AA是儿童常见血液系统疾病，若未得到及时、合理、有效的治疗，其病死率甚至高于白血病，治疗难度大[11]。T细胞免疫功能缺陷及细胞因子的异常分泌是造成AA发生发展的主要原因，而过往临床无有效手段可控制患者血细胞减少，重症感染及严重出血的发生使得患儿长期生存难于实现[12]。新型治疗方案的出现使AA患儿的早期病死率得到了有效控制[13]。

作为AA最为有效的治疗方式，HSCT能够彻底解除AA病因，大大降低复发及继发克隆性造血紊乱风险[14]。为减少移植后排斥反应，应优先选择人类白细胞抗原（HLA）配型全相合的异基因造血干细胞实施移植，但在骨髓库内寻找到全相合且无血缘关系的造血干细胞供者的概率不足1/100000，且供者寻求过程中消耗的时间可能导致错过最佳治疗时机[15]。因此，临床一直致力于半相合干细胞移植技术的优化，该技术的优势在于仅要求供者、受者一条HLA染色体相同，能够在一定程度上解决造血干细胞的来源问题。本研究患儿移植物抗宿主反应发生率仍达16.67%，考虑与免疫抑制不足或免疫紊乱有关。与此同时，allo-HSCT组患儿感染发生率高达38.89%，与Si等[16]研究结论一致，体现出术后真菌、病毒感染防治与注重脏器功能保护的必要性。

由于allo-HSCT需综合考虑移植供受者、移植方式、预处理方案等因素，临床应用受到一定限制，故采取IST治疗方案有望为缺乏造血干细胞来源的患者提供康复的可能[17]。本研究IST组患儿治疗后血象亦得到明显改善，作为一种具有抗T淋巴细胞的多克隆抗体溶液，ATG可直接作用于T淋巴细胞并造成T淋巴细胞衰竭，发挥免疫抑制活性，抑制T细胞介导的免疫机制异常；与此同时，借助CsA的抗炎、修复作用，患儿骨髓衰竭状态可得到进一步控制。但上述药物可造成患儿真菌感染发生风险提高[18]，而反复住院、输注血制品不仅对患儿生活质量与家庭经济负担造成了明显影响，还可导致其临床疗效受限、中期生存质量不佳，因此，IST治疗方案的远期疗效有待商榷。

[1] CLÉ D V, ATTA E H, DIAS D S P, et al. Repeat Course of Rabbit Antithymocyte Globulin As Salvage Following Initial Therapy with Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia[J]. Blood, 2014, 124(21)： 2944-2944.

[2] 苏雁, 吴润晖, 马洁, 等. 兔抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血的疗效[J]. 中华实用儿科临床杂志 , 2015, 30(3)： .

[3] SCHEINBERG P, TOWNSLEY D, DUMITRIU B, et al.Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia[J]. Am J Hematol, 2014, 89(5)： 467-469.

[4] CLAY J, KULASEKARARAJ A G, POTTER V, et al.Nonmyeloablative peripheral blood haploidentical stem cell transplantation for refractory severe aplastic anemia[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20(11)： 1711-1716.

[5] 林少汾, 薛红漫, 王健, 等. 两种剂量r-ATG联合CsA治疗儿童重型再生障碍性贫血的疗效比较[J]. 中国实验血液学杂志,2014, 22(6)： 1661-1666.

[6] SCHEINBERG P, TOWNSLEY D, DUMITRIU B, et al.Moderate-dose cyclophosphamide for severe aplastic anemia has signif i cant toxicity and does not prevent relapse and clonal evolution[J]. Blood, 2014, 124(18)： 2820-2823.

[7] 葸瑞, 白海, 王存邦. 异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(6)： 908-912.

[8] YOSHIMI A, STRAHM B, BAUMANN I, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children and young adults with secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia after aplastic anemia[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20(3)： 425-429.

[9] YOUNG N S, SCHEINBERG P, CALADO R T. Aplastic anemia[J]. Current Opinion in Hematology, 2008, 15(3)：162.

[10] MARSH J C, PEARCE R M, KOH M B C, et al. Retrospective study of alemtuzumab vs ATG-based conditioning without irradiation for unrelated and matched sibling donor transplants in acquired severe aplastic anemia： a study from the British Society for Blood and Marrow Transplantation[J]. Bone Marrow Transplant, 2014, 49(1)： 42-48.

[11] SCHEINBERG P, RIOS O, SCHEINBERG P, et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia[J]. Am J Hematol, 2014, 89(6)： 571-574.

[12] CLÉ D V, SANTANA-LEMOS B, TELLECHEA M F, et al.Intravenous infusion of allogeneic mesenchymal stromal cells in refractory or relapsed aplastic anemia[J]. Cytotherapy, 2015,17(12)： 1696-1705.

[13] 王友君, 李栋梁. 脐带间充质干细胞对人类白细胞抗原不全相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血效果的影响[J].临床误诊误治, 2015(3)：85-89.

[14] DEVILLIER R, DALLE J H, CLEMENT L, et al. Unrelated Alternative Donor Transplants for Severe Acquired Aplastic Anemia： A 12-Year Retrospective Study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies (SFGM-TC)[J]. Blood, 2014, 124(21)： 2945-2945.

[15] 张媛, 刘晓东, 何学鹏, 等. 单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血疗效回顾性分析[J]. 中国实验血液学杂志 , 2014, 22(5)： 1354-1358.

[16] SI Y, YANG K, QIN M, et al. Efficacy and safety of human umbilical cord derived mesenchymal stem cell therapy in children with severe aplastic anemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation： a retrospective case series of 37 patients[J]. Pediatr Hematol Oncol, 2014, 31(1)： 39-49.

[17] VAZQUEZ-MELLADO A, CABRERA J R N, POLO V A, et al.Unmanipulated Peripheral Blood Stem Cells Can be Safely Used to Allograft Patients with Severe Aplastic Anemia; The Impact of ATG in Latin American Experience[J]. Blood, 2014, 124(21)：1255-1255.

[18] WANG Z, ZHENG X, YAN H, et al. Good outcome of haploidentical hematopoietic SCT as a salvage therapy in children and adolescents with acquired severe aplastic anemia[J]. Bone Marrow Transplant, 2014, 49(12)： 1481-1485.