张喆 综述 陈劲松 审校

活体肾移植供者的长期医学风险

张喆 综述 陈劲松 审校

活体肾脏捐献造福众多终末期肾病(ESRD)患者，但也给供者带来医学风险。尽管15年供者累积ESRD发生率＜1%，但其发生ESRD的风险比健康非供者高。然而，供者在捐献后10年内全因死亡率、心血管疾病风险、需要透析治疗的急性肾损伤、需要外科治疗的肾结石的发生率均与健康非供肾者相似。供者痛风的发生率、女性供者发生妊娠期高血压和先兆子痫的风险均比健康非供肾者高。

活体供肾终末期肾病急性肾损伤肾结石全因死亡率

自1954年第一例同卵双胞胎之间的活体供肾移植术取得成功以来，活体肾移植得到了前所未有的发展。近年来全球每年有27 000多例肾脏捐献，迄今为止已完成50多万例活体肾脏捐献［1］，极大地改善了终末期肾病(ESRD)患者的生存质量［2］。随着公民对肾移植认识水平的逐步提高，活体肾移植成为缓解器官供需矛盾的主要方法之一。

目前研究认为活体供者的肾小球滤过率(GFR)在单侧肾脏切除术后下降25%～40%［3］，由于活体供者均为健康人，并不会导致其发生ESRD或产生其他并发症而影响活体捐肾者长期存活;但这些研究存在一些缺陷，如随访时间短、失访率高、入组病例少等［4－5］。而且是将活体供者与普通人群进行对比，由于在基线水平上活体供者就比普通人群更健康［6－7］，使得对照组的设置不够标准。因此，有必要结合近期国外研究成果，重新对目前活体供者的长期医学风险进行分析。

活体供者的肾脏疾病风险

活体供者单侧肾切除术后保留的肾脏会发生代偿性改变。术后保留的肾脏因适应性地高滤过而致GFR较肾切除术前增加了60%～75%［8］，既往研究显示，长期随访中活体供者GFR的下降速度与老年增龄性下降的速度一样［3］。但近期发现单侧肾切除术后供者的成纤维细胞生长因子23(FGF-23)、甲状旁腺素［9－10］、非肾病范围蛋白尿［11］、动脉血压［12－13］均有增加，这些因素可能导致肾功能恶化。

ESRD很多移植中心对活体供者是否会增加ESRD的风险进行观察，一般将供肾后接受维持性血液透析或肾移植手术治疗定义为ESRD。既往报道活体供者在供肾后10年内ESRD的发生率很低(0.2%～0.5%)［6，14－15］，与普通人群相比偏低或者持平。

但近年来也有不同意见，Mj en等［16］报道了1963年至2007年挪威的1 901例活体供者ESRD发生率，中位随访时间15年，无失随访，排除年龄＞70岁、高血压及肥胖活体供者，供肾前估算的肾小球滤过率(eGFR)105±4 ml/(min·1.73m2)。对照组为32 621例健康非供者，中位随访时间25年，排除标准同上，但eGFR水平未知，结果显示0.47%的供者和0.07%的非供者发生ESRD(HR 11.38，95% CI 4.37～29.63，P＜0.001)。该研究中85%的供者与其受者有血缘关系，所有发生ESRD的供者均与其受者有血缘关系。这是首次报道活体供者ESRD风险比健康非供者增加11倍。另外，Muzaale等［17］报道1994年至2011年美国的96 217例活体供者ESRD的发生率，中位随访时间为8年，供肾前eGFR为101±24 ml/(min·1.73m2)。对照组为20 024例健康志愿者，中位随访时间为15年，排除有供肾禁忌症者，最终选取9 364例健康非供者与活体供者匹配(非供者可被匹配≥2次)，0.1%的供者和0.04%的非供者发生ESRD(P＜0.001)。供肾后15年ESRD累积发生率比非供者高(供者为30.8/万人，95%CI 24.3～38.5，非供者为3.9/万人，95%CI 0.8～8.9，P＜0.001)。亚组分析提示≥60岁的供者ESRD累积发生率高于18～39岁的供者高，且与受者有亲属关系的供者和无亲属关系者的发生率差异无统计学意义。然而，研究者一致认为供肾后ESRD风险增加，因此，在向供者交代长期风险时，必须强调供肾后发生ESRD的风险，尤其老年和eGFR低的供者。

急性肾损伤(AKI)迄今为止，罕有研究关注活体供者AKI的发生风险，但一些供者在进入ESRD前就因AKI死亡。一项瑞典的研究报道451例供者中1例发生AKI，该供者最终因心功能衰竭去世［15］。日本Kido等［18］也报道了1 519例供肾者中2例发生AKI，其中一名患急性肾盂肾炎，供肾后11年时肾穿刺病理证实是急性肾小管坏死，后来进展为慢性肾脏病(CKD)，但未接受透析治疗;另外在供肾后10月时因车祸导致AKI，并行透析治疗，随后发生心源性休克，经治疗后肾功能逐步恢复并摆脱透析治疗，但后续GFR逐步下降并在供肾4年后开始维持性透析治疗。

Lam等［19］一项队列研究对1992年至2009年2 027例活体供者进行随访，中位随访时间7年，仅1例供者发生需要透析治疗的AKI，这项研究中供者失随访率＜3%，eGFR的中位数为98 ml/(min· 1.73m2)［IQR 86～109 ml/(min·1.73m2)］，对照组为健康非供者。两组AKI的发生率在无统计学差异(供者为0.05%，对照组为0.07%，HR 0.58，95% CI 0.08～4.47，P=0.61)。该研究显示供者术后出现需要透析治疗的AKI的发生率较低，与健康非供者的发生率似乎无差异。

国内目前尚无报道发生AKI的供者，但不能忽略发生AKI的可能性，同样需要我们进一步提高对供者术后发生AKI风险的认识。

痛风供者肾功能的减退会导致尿酸排泄减少，导致高尿酸血症甚至痛风［20］。既往研究表明活体供者肾脏切除术后6月血清尿酸较健康非供者升高8%(315 μmol/L vs 290 μmol/L，P＜0.001)［21］。一项队列研究纳入了1 988例活体供者和19 880例非供者，中位随访时间9年，结果表明供者较非供者更有可能发生痛风(3.4%vs 2.0%，HR 1.6，95%CI 1.2～2.1，P＜0.001)，且服用别嘌呤醇或秋水仙碱的频率更高(OR 3.2，95%CI 1.5～6.7，P=0.002)。因此需要警惕供者术后发生高尿酸血症及痛风的风险，并采取积极的预防措施。

肾结石通常认为供者与非供者肾结石的发生率相同，但有肾结石病史并反复发作者一般不适合捐献肾脏［23］，因为供者发生肾结石的后果往往比非供者严重。

一项中位随访时间为9年的研究纳入了2 019例活体供者和20 190例健康非供者［24］，需外科治疗的肾结石发生率均＜1%，两组间无差异(供者为0.79%，非供者为0.89%，RR 0.85，95%CI 0.47～1.53，P=0.58)，因肾结石需住院治疗的风险两组间也无差异［供者为12.1/(万人·年)，非供者为16.1/(万人·年)，RR 0.75，95%CI 0.47～1.53，P= 0.27］，但该项研究中未评估不需要外科治疗或住院治疗的肾结石者。因此，仍需重视供者术后发生肾结石的风险。

活体供者的其他医学风险

全因死亡率活体供者的死亡风险是目前各个中心最关注的问题。

一些研究显示供者死亡率低于普通人群［6，25］。一项瑞典的研究报道供者20年累积存活率为83%，而按年龄和性别匹配的普通人群为79%［26］。为避免选择偏倚，美国一项中位随访时间6年的研究纳入了80 347例活体供者和9 364例健康非供者(按年龄及合并症匹配，排除有供肾禁忌症的非供者)，供者的死亡率低于非供者(供者1.5%，非供者2.9%，P＜0.001)［27］。

另一项美国的研究纳入了3 368例年龄≥55岁的活体供者和3 368例健康非供者［28］，随访中位时间为8年，结果表明供者的全因死亡率与非供者无差异［供者为3.4%，非供者为4.5%，HR 0.9，95% CI 0.71～1.15，P=0.21］。一项挪威的研究表明移植术后10年内活体供者的死亡率与健康非供者(按年龄、性别、收缩压、体质量指数、是否吸烟匹配)相似［16］;而在移植术后25年时供者累积的全因死亡率为18%，而非供者为13%［HR 1.3，95%CI 1.1～1.5，P＜0.001］。

总之，活体供者在术后10年内全因死亡率与非供者无差异，但捐肾10年后全因死亡率还需要更多的研究来证实。因此，在捐肾前需要对供者进行仔细评估和筛选，充分告供肾者死亡风险。

心血管疾病普通人群中低GFR者主要的并发症和死因是心血管疾病［29］，也是活体供者死亡的主要原因，占全部死因的30%～40%［16］。

一项加拿大的队列研究纳入了1992年至2009年2 028例活体供者和20 280例健康非供者［30］，中位随访时间为7年，主要终点事件是死亡或严重心血管事件，定义为心肌梗死、卒中、冠状动脉血管成形术、冠状动脉旁路搭桥术、颈动脉内膜切除术、腹主动脉假性动脉瘤或外周血管旁路搭桥术，结果表明供者的死亡或严重心血管事件的风险比非供者低(2.1%vs 3.0%，HR 0.66，95%CI 0.48～0.91，P= 0.01);而不以死亡作为观察终点，供者发生严重心血管事件的风险与非供者相似(1.3%vs 1.4%，HR 0.85，95%CI 0.57～1.27，P=0.43)。但另一项挪威的研究随访了15年［16］，结果表明供者因心血管疾病死亡的风险高于非供者(3.6 vs 2.1%，HR 1.4，95%CI 1.03～1.91，P=0.03)，提示心血管疾病仍然是影响供者长期存活的度，在术前检查中应重点关注供者的心血管疾病的危险度，并向供者反复告知供肾后的心血管疾病风险。

妊娠并发症迄今为止有3项关于供肾后孕妇与胎儿长期预后的研究。第一项研究纳入了326例女性的726次妊娠［31］，其中有69例活体供者捐肾后的妊娠106次，研究发现供肾后(5.7%)先兆子痫比供肾前(2.6%)更常见;尽管活体供者的怀孕年龄平均比非供肾者大5岁，但活体供者(5.7%)先兆子痫发生率高于普通人群(3.1%)。另一美国的研究报道了1 085例活体供者的3 213次妊娠［32］，其中239例活体供者的490次妊娠发生在供肾后，结果为供肾后的流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及先兆子痫的发生率均高于供肾前。第三项研究纳入了85例活体供者在供肾后的131次妊娠，按照年龄、收入、生活水平、生产次数等因素匹配的对照组为510例健康非供者的788次妊娠［33］，中位随访时间为11年，研究结果为活体供者比健康非供者更易发生妊娠期高血压或先兆子痫(11.5%vs 4.8%，OR 2.4，95%CI 1.2～5.0，P=0.01)，而两组在剖宫产术、成年后出血、早产或及体重儿的发生率方面的差异无统计学意义。

虽然大多数研究结果显示孕妇和胎儿死亡率均＜1%，先兆子痫和＜37周的早产发生率＜10%，但供肾后妊娠并发症的高风险仍应引起重视，尤其在中国的供肾者年龄普遍偏大，更应提高对供肾后妊娠并发症的认识。

小结:活体肾脏捐献是ESRD患者行肾移植供肾的重要来源之一。临床医师应该重视活体供肾者的长期医学风险。虽然目前有研究显示活体供者在术后10年内全因死亡率、心血管疾病风险、需要透析治疗的AKI、需要外科治疗的肾结石的发生率均与健康非供者相似，但移植术后25年供者的全因死亡率较非供者增加5%;这些数据仍需要多中心、更加长期地随访观察以获得更可靠的证据。现有的观察已经证实活体供者术后ESRD、痛风、女性供者发生妊娠期高血压和先兆子痫的风险较健康非供者高，活体供者15年累积的ESRD发生率＜1%。因此，在进行活体肾移植手术前应该让供者和受者充分了解供肾的风险，并根据个体差异进行充分筛查和评估，最大程度地降低活体供者的风险。

1Reese PP，Boudville N，Garg AX．Living kidney donation:outcomes，ethics，and uncertainty．Lancet，2015，385(9981):2003-2013．

2Horvat LD，Shariff SZ，Garg AX;Donor Nephrectomy Outcomes Research(DONOR)Network．Global trends in the rates of living kidney donation．Kidney Int，2009，75(10):1088-1098．

3Garg AX，Muirhead N，Knoll G，et al．Proteinuria and reduced kidney function in living kidney donors:a systematic review，meta-analysis，and meta-regression．Kidney Int，2006，70(10):1801-1810．

4Lin J，Kramer H，Chandraker AK．Mortality among living kidney donors and comparison populations．N Engl J Med，2010，363(8): 797-798．

5Boudville N，Prasad GV，Knoll G，et al．Meta-analysis:risk for hypertension in living kidney donors．Ann Intern Med，2006，145(3): 185-196．

6Ibrahim HN，Foley R，Tan L，et al．Long-term consequences of kidney donation．N Engl J Med，2009，360(5):459-469．

7Fehrman-Ekholm I，Elinder CG，Stenbeck M，et al．Kidney donors live longer．Transplantation，1997，64(7):976-978．

8Rook M，Hofker HS，van Son WJ，et al．Predictive capacity of predonation GFR and renal reserve capacity for donor renal function after living kidney donation．Am J Transplant，2006，6(7):1653-1659．

9Young A，Nevis IF，Geddes C，et al．Do biochemical measures change in living kidney donors?A systematic review．Nephron Clin Pract，2007，107(3):c82-89．

10 Young A，Hodsman AB，Boudville N，Donor Nephrectomy Outcomes Research(DONOR)Network．Bone and mineral metabolism and broblast growth factor 23 levels after kidney donation．Am J Kidney Dis，2012，59(6):761-769．

11 Gossmann J，Wilhelm A，Kachel HG，et al．Long-term consequences of live kidney donation follow-up in 93%of living kidney donors in a single transplant center．Am J Transplant，2005，5(10):2417-2424．

12 Garg AX，Prasad GV，Thiessen-Philbrook HR，Donor Nephrectomy Outcomes Research(DONOR)Network．Cardiovascular disease and hypertension risk in living kidney donors:an analysis of health administrative data in Ontario，Canada．Transplantation，2008，86(3): 399-406．

13 von Zur-Mlühlen B，Berglund D，Yamamoto S，et al．Single-centre long-term follow-up of live kidney donors demonstrates preserved kidney function but the necessity of a structured lifelong fellow-up．Ups J Med Sci，2014，119(3):236-241．

14 Cherikh WS，Young CJ，Kramer BF，et al．Ethnic and gender related differences in the risk of end-stage renal disease after living kidney donation．Am J Transplant，2011，11(8):1650-1655．

15 Fehrman-Ekholm I，DunérF，BrinkB，etal．Noevidenceof accelerated loss of kidney function in living kidney donors:results from a cross-sectional follow-up．Transplantation，2001，72(3): 444-449．

16 Mj en G，Hallan S，Hartmann A，et al．Long-term risks for kidney donors．Kidney Int，2014，86(6):162-167．

17 Muzaale AD，Massie AB，Wang MC，et al．Risk of end-stage renal disease following live kidney donation．JAMA，2014，311(6): 579-586．

18 Kido R，Shibagaki Y，Iwadoh K，et al．How do living kidney donors develop end-stage renal disease?Am J Transplant，2009，9(11): 2514-2519．

19 Lam N，Huang A，Feldman LS，et al．Acute dialysis risk in living kidney donors．Nephrol Dial Transplant，2012，27(8):3291-3295．

20 Lipkowitz MS．Regulation of uric acid excretion by the kidney．Curr Rheumatol Rep，2012，14(2):179-188．

21 Kasiske BL，Anderson-Haag T，Ibrahim HN，et al．A prospective controlled study of kidney donors:baseline and 6-month follow-up．Am J Kidney Dis，2013，62(3):577-586．

22 Lam NN，McArthur E，Kim SJ，et al．Gout after living kidney donation: a matched cohort study．Am J Kidney Dis，2015，65(6):925-932．

23 Delmonico F;Council of the Transplantation Society．A report of the Amsterdam Forum on the Care of the Live Kidney Donor:data and medical guidelines．Transplantation，2005，79(Suppl 6):S53-S66．

24 Thomas SM，Lam NN，Welk BK，et al．Risk of kidney stones with surgical intervention in living kidney donors．Am J Transplant，2013，13(11):2935-2944．

25 Clemens K，Boudville N，Dew MA，et al．The long-term quality of life of living kidney donors:a multicenter cohort study．Am J Transplant，2011，11(3):463-469．

26 Mj en G，Reisaeter A，Hallan S，et al．Overall and cardiovascular mortality in Norwegian kidney donors compared to the background population．Nephrol Dial Transplant，2012，27(1):443-447．

27 Segev DL，Muzaale AD，Caffo BS，et al．Perioperative mortality and long-term survival following live kidney donation．JAMA，2010，303 (10):959-966．

28 Reese PP，Bloom RD，Feldman HI，et al．Mortality and cardiovascular disease among older live kidney donors．Am J Transplant，2014，14 (8):1853-1861．

29 Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium，Matsushita K，van der Velde M，Astor BC，et al．Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts:a collaborative meta-analysis．Lancet，2010，375(9731):2073-2081．

30 Garg AX，Meirambayeva A，Huang A，et al．Cardiovascular disease in kidney donors:matched cohort study．BMJ，2012，344:e1203．

31 Reisaeter AV，R islien J，Henriksen T，et al．Pregnancy and birthafter kidney donation:the Norwegian experience．Am J Transplant，2014，9 (4):820-824．

32 Ibrahim HN，Akkina SK，Leister E，et al．Pregnancy outcomes after kidney donation．Am J Transplant，2009，9(4):825-834．

33 Garg AX，Nevis IF，McArthur E，et al．Gestational hypertension and preeclampsia in living kidney donors．N Engl J Med，2015，372(2): 124-133．

Long-term medical risks to the live kidney donor

ZHANG Zhe，CHEN Jinsong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing Clinical School of Second Military Medical University，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

Living kidney donation benefits recipients but carries long-term risks for the donor．Two studies have been reported a higher risk of end-stage renal disease(ESRD)among donors than among healthy nondonors;however，the absolute 15-year incidence of ESRD was＜1%．In the first decade after donor nephrectomy，the incidence of all-cause mortality and cardiovascular events among donors seems to be similar to that among healthy matched nondonors，as do the risks of acute kidney injury(AKI)that requires dialysis，and kidney stones that require surgical intervention．Some evidences suggest that the incidence of gout as well as gestational hypertension or pre-eclampsia in pregnancies is higher among donors than among healthy nondonors．

live kidney donorend-stage reral diseaseacute kidney injurykidney stonesall-cause mortality

2015-10-20

(本文编辑心平)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．019

第二军医大学金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科硕士研究生(张喆)，国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)