张晓兰, 赵 萍, 2, 鲍丽琴, 张 蕾, 柏 蓉

(1. 南京医科大学附属江苏盛泽医院, 江苏 南京, 215228;2. 南京医科大学第一附属医院, 江苏 南京, 210029)

围术期或药物相关性胃黏膜损伤会导致高危患者出现严重的胃肠道出血，用质子泵抑制剂 (PPIs)或H2受体拮抗剂来预防具有较好的效果，其中PPIs更能增加胃内pH值，使胃内pH值长期维持在3.5～5.0, 因此预防胃黏膜损伤的效果优于H2受体拮抗剂[1-2]。但随着PPIs 应用人群的不断扩大，过度使用PPIs的问题也越来越突出[3]。本研究通过临床药师利用DUE研究工具，对注射用 PPIs 预防胃黏膜损伤的临床合理使用进行持续改进，为临床药学在合理用药管理方面的工作提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过合理用药软件，调取本院2017年1—6月所有使用注射用质子泵抑制剂患者，根据美国食品和药物管理局(FDA)和英国NICE指南对于质子泵抑制剂规定的适应证，剔除诊断为“食管炎、胃食管返流、胃幽门螺旋杆菌感染、胃溃疡、胃炎、消化道出血、功能性消化不良”的治疗患者，对预防性使用PPI的病例，对照修订后的 DUE 新标准进行评价。

1.2 DUE标准

初步将建立的质子泵抑制剂用于应激性溃疡的DUE标准，对本院2015年1—6月使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡的751例患者进行评价。在评价过程中发现DUE标准中有一些需要改进的内容，如本院预防使用PPIs除了预防应激性溃疡，还有很大一部分是用于预防药物相关性胃黏膜损伤，但存在儿童用药剂量不明、困难复杂手术定义不明等问题。为了更好地进行点评与分析，作者对2017年1—6月本院注射用质子泵抑制剂预防胃黏膜损伤的病例进行回顾性分析，在查阅国内外大量文献和指南[3-5]的基础上，重新修订了标准。修改后的标准在使用时更具有可操作性，评价界限更加明确。

修改后标准分为以下6个方面。(1) 用药指征，包含15项可以预防使用PPIs的情况，符合以下1项即可: ① 严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸腹部复杂困难大手术等)，各种困难复杂手术(手术时间>4 h、颅脑脊柱手术、开胸手术、肝胆胰脾手术、胃癌直肠癌手术、消化道穿孔等); ② 凝血机制障碍(INR>1.5, 血小板<50×109或部分凝血酶原时间>正常值2倍); ③ 心脑血管意外; ④休克或持续低血压; ⑤ 原有溃疡病或出血病史; ⑥ 严重全身感染(脓毒血症); ⑦ ARDS; ⑧ 严重心理应激; ⑨ 急性肝肾衰竭; ⑩ 机械通气>48 h; 合并使用抗血栓药物: 如单用阿司匹林，有高危因素患者(年龄>65岁; 消化性溃疡病史; 消化不良或胃食管反流; HP感染; 吸烟喝酒等)可联合PPI; 双抗、三联抗血小板或合用激素、非甾体抗炎药等; 氯吡格雷与PPI有药物相互作用，应选择泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等相互作用小的药物; 合并使用非甾体抗炎药: 低风险患者不推荐使用PPI(无高危因素或合并用药); 中等风险患者可单用COX-2选择性抑制剂或选择传统非选择性抑制剂合用PPI(有高龄、吸烟喝酒、合用药物等高危因素); 高胃肠道风险患者可选用COX-2选择性抑制剂或合用高剂量PPI(20～40 mg/d, 持续使用4～8周); 合并使用大剂量糖皮质激素: 给药剂量(泼尼松为例)>0.5 mg/(kg·d); 合用非甾体抗炎药; 长期服用2.5～15 mg/d; 长期应用免疫抑制药与胃肠道外营养; 接受高致吐化疗治疗。(2) 禁忌证[6-9]: 对本药过敏者。(3) 用法用量: ① 奥美拉唑: 40 mg/次，每天1或2次静脉推注; 对于ICU的一些严重创伤的高危人群，预防SU的给药频次可根据患者的情况增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 儿童0～1岁推荐剂量为0.7 mg/(kg·d); 1～11岁<20 kg: 10 mg; ≥20 kg: 20 mg; 12～17岁: 20 mg; ② 兰索拉唑: 30 mg/次，每天1或2次静脉滴注; 对于ICU的一些严重创伤的高危人群，预防SU的给药频次可根据患者的情况增至每12、8 h 甚至是每6 h 1次; 儿童0～1岁推荐剂量为15 mg/d; 1～11岁<30 kg: 15 mg; ≥30 kg: 30 mg; 12～17岁: 30 mg; ③ 泮托拉唑: 一次40～80 mg, 每天1或2次静脉滴注。对于ICU的一些严重创伤的高危人群，预防SU的给药频次可根据患者的情况增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 儿童0～1岁推荐剂量为1.2 mg/(kg·d); 1～11岁: 10 mg; 12～17岁: 20 mg; ④ 艾司奥美拉唑: 20～40 mg/次，每天1或2次静脉滴注; 对于ICU的一些严重创伤的高危人群，预防SU的给药频次可根据患者的情况增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 儿童0～1岁推荐剂量未知; 1～11岁<20 kg为10 mg; ≥20 kg患者为20 mg; 12～17岁为20 mg。(4) 溶媒: ① 奥美拉唑。配有的专用溶剂; ② 兰索拉唑: 一般推荐用0.9%氯化钠注射液100 mL(不可用葡萄糖溶液); ③泮托拉唑: 一般推荐用0.9%氯化钠注射液100～250 mL(不可用葡萄糖溶液); ④ 艾司奥美拉唑: 一般推荐用0.9%氯化钠注射液100 mL(不可用葡萄糖溶液)。(5) 给药时机: 对于严重创伤、高危人群的预防，在疾病发生后立即使用，或手术后1 d内给药; 对于化疗患者，建议化疗当天给药。(6) 给药疗程: 用于预防应激性溃疡时，患者可耐受肠道营养，高危因素解除为停药指征; 对于化疗患者，在使用非高致吐性化疗方案时，建议化疗当天单次静脉给药即可; 在使用含顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，可在化疗期间连用PPIs 5 d以内。

2 结 果

2.1 病历资料结果

本次研究共纳入有效病例1 962份，其中男1 076例，女886例; 年龄7～98岁，平均年龄(61.0±47.2)岁; 平均用药天数(5.0±6.0) d。本院预防使用注射用PPIs的频次高低依次为: 泮托拉唑953次(48.6%), 奥美拉唑744次(37.9%), 兰索拉唑415次(21.1%), 艾司奥美拉唑3次(0.15%)。

2.2 药物利用评价情况

2.2.1 药物利用标准符合率: 2016年初建立的注射用质子泵抑制剂预防应激性溃疡的标准并用于回顾性评价2015年1—6月临床使用情况，发现存在的问题: 简单的外科手术也习惯性使用PPIs, 内科则表现为患者卧床或有基础疾病，均习惯开具PPIs。通过将点评结果上报给医务部、根据各科室不同的用药特点与临床沟通、在OA网发布标准，广泛征求临床意见等措施，干预1年后患者使用质子泵抑制剂预防胃黏膜损伤的药物利用标准的符合率有了明显提高。符合用药指征的病例数由干预前的47.3%升高到干预后的68.8%; 不违反禁忌症的病例数由干预前的99.6%提高到100%; 用法用量、给药时机和药物不良反应监测在干预前后均为100%符合标准; 用药疗程从干预前的49.7%提高到干预后的98.6%, 干预后共发现0.1%的病例出现应激性溃疡。

患者共涉及13个科室，有33.6%(659/1 962)病例药物使用不合理。不合理原因首先为无适应症用药，其次为疗程过长。几乎所有指南和文献研究[4-5]均表明, ICU患者是使用PPIs预防应激性溃疡的主要人群，但对于普通病房患者，在使用PPIs, 特别是静脉用PPIs应当谨慎。本院无指征用药主要集中在外科的围术期预防用药。少数患者病程中有食欲不振等便开具质子泵抑制剂，如肿瘤科使用注射用PPIs的205例患者，主要用于预防化疗中的呕吐, 31例患者未化疗，无用药指征，仅变现为食欲不振就开具PPIs。

2.2.2 手术预防用药分析: 本次调查中有468例手术患者，其中用药合理的为298例，合理率为63.7%, 比干预前19.4%的合理率有了很大的提高。但是存在的主要问题仍然是无适应症预防使用 PPIs。

2.2.3 合并用药分析: 根据调查标准，在一定条件下使用抗血栓药、非甾体抗炎药以及激素类药物均有预防用质子泵抑制剂的指征，本次调查中共有35.6%(698/1962)的患者有合并用药，结合标准中的使用指征，不合格使用率为2.4%, 其中共有233例患者合并使用糖皮质激素, 220例患者使用了非甾体抗炎药, 124例患者使用了一种抗血栓药物, 33例患者使用了双抗及三抗血小板药物，抗血栓药物和糖皮质激素同时使用的患者有42例，非甾体抗炎药和糖皮质激素同时使用的患者有35例，抗血栓药物和非甾体抗炎药同时使用的患者有5例，抗血栓药物、非甾体抗炎药和糖皮质激素同时使用的患者有6例，除了使用非甾体抗炎药的患者中有44例，使用一种抗血栓药物的患者中有4例不合理合并使用了质子泵抑制剂，其余的均符合标准。

2.2.4 药物相互作用分析：氯吡格雷是前体药物，在体内通过细胞色素P 450同工酶CYP2C19代谢，氧化成具有药理活性的药物，而PPIs的代谢主要依赖细胞色素P 450, 奥美拉唑和兰索拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，泮托拉唑具有独特的Ⅱ相代谢旁路，不易发生代谢酶的竞争，艾司奥美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，对CYP2C19基因多态性的影响较小。因此在使用氯吡格雷时，宜选择泮托拉唑和艾司奥美拉唑。本次调查病例中有8例使用奥美拉唑, 4例使用兰索拉唑的患者联合使用了氯吡格雷。

2.2.5 用法用量：儿童处于生长发育阶段，许多脏器的发育尚不完全。因此大多数药物在儿童体内的药动学特点与成人有显著差异，本标准中采用的儿童推荐剂量主要根据一些较可靠的试验数据分析得出[4]。本次调查共发现有20例未满18岁的儿童使用了质子泵抑制剂，根据标准，20例患者均存在剂量过大的药物剂量使用问题。

3 讨 论

临床药师利用DUE研究工具评价并持续改进本院质子泵抑制剂在预防胃黏膜损伤中的合理应用卓有成效。如肛肠科在第1次调查时不合理率为100%, 肛肠科手术大部分相对简单且用时较短，因此围术期并没有无指征预防使用PPIs病例，通过多次沟通交流后未发现不合理使用病例。通常研究[5-6]认为，患者危险因素解除或可以适应肠内营养为结束治疗的依据，但都没有高质量的研究结果支持。美国FDA批准的长期预防使用PPIs的情况只包括2种情况: 使用非甾体抗炎药的高危患者和使用抗血小板药物的高危患者[7-8]。

此次调查显示，本院预防用PPIs的平均用药时间为5.0 d, 比上次调查平均用药时间减少1 d。其中，疗程最长的为是1位98岁的肝恶性肿瘤患者，持续时间为45 d, 临床表现为腹部疼痛，考虑是由肿瘤引起，但未行化疗或放疗。该患者PPIs的使用不仅疗程过长，且无预防使用PPIs的指征。此外, 3例患者在预防用质子泵抑制剂的过程中还是出现了应激性溃疡，均为ICU重症患者。该结果提示，重症患者采取适当措施预防应激性溃疡的重要性。

近年来，越来越多的研究[9-12]关注质子泵抑制剂长期大剂量使用导致的不良反应，如骨折、肺炎、腹泻。研究[13-14]表明，通过药学干预、多学科合作能使质子泵抑制剂预防应激性溃疡的使用合理率大幅提高。专科临床药师通过收集各种指南标准，利用循证依据评价每位患者的情况，给出是否需要预防用药的建议，使治疗更加个体化精细化。长沙市第一医院通过成立由临床、质控及药学人员组成的点评小组并形成完善的《质子泵抑制剂处方评分标准》，细化评价项目并对每份病例计分，共同点评讨论临床质子泵抑制剂的使用情况，有值得借鉴之处[15]。

在继续利用DUE工具点评预防用质子泵抑制剂时，可从以下几个方面进行细化: ① 关注剂型选择(是否有使用注射剂的指征); ② 关注肝、肾功能异常患者等特殊人群的用药情况; ③ 关注用药后的不良反应，如院内感染、腹泻与质子泵抑制剂使用的关系，以期更好地合理使用质子泵抑制剂。