张向荣 梁培强 张峰 张建立 姜鹏

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一类以血管内皮细胞功能障碍、血管重塑、肺血管阻力异常增高为特点的疾病，可逐渐进展最终导致右心衰竭，甚至死亡[1]。肺动脉高压的发病机制复杂，主要包括内皮素、一氧化氮、前列环素等途径[2]，上述途径共同作用，从而影响肺血管舒张，促进血管重塑，导致肺血管阻力增加。目前国内对于肺动脉高压的治疗主要是针对上述某一种途径，一般认为重度PAH单一用药病情无明显改善、持续恶化或者加量过程中出现不良反应时可考虑联合用药。在疾病进展过程中，三条通路共同参与，所以针对多条通路的联合用药可能会有较好的疗效[1，3-5]。但目前国内支持联合用药的证据主要来源于临床经验及专家共识，而临床实验数据较为缺乏。本研究在回顾性临床数据分析中，探讨了内皮素-1受体拮抗剂波生坦联合磷酸二酯酶-5抑制剂他达拉非治疗肺动脉高压的临床疗效。

资料与方法

一、一般资料

收集2012年6月至2017年4月期间就诊于新疆军区总医院呼吸内科的肺动脉高压患者26例，患者中男性10例，女性16例，平均年龄(43.27±13.93)岁。其中2例为结缔组织病相关性肺动脉高压(connective tissue disease associated pulmonary hypertension, PAH-CTD)，14例为先天性心脏病相关性肺动脉高压(congenital heart disease associated pulmonary hypertension, PAH-CHD)，其余10名例为特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary hypertension, IPAH)。纳入标准：所有患者均符合2015 年《ESC/ERS 肺动脉高压诊断与治疗指南》中肺动脉高压的诊断标准：在海平面、静息状态下，右心导管测得的肺动脉平均压(mPAP)≥ 25 mmHg，且肺小动脉楔压(pulmonary arteriole wedge pressure, PCWP)≤15 mmHg；并除外左心疾病相关肺动脉高压、肺部疾病和/或低氧相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)及不明机制和/或多种机制引起的肺动脉高压。并且所有患者的WHO功能分级均为Ⅲ-Ⅳ级。排除标准：①动脉性肺动脉高压之外的其他PH患者；②合并肺栓塞、肺癌、肺结核或其他严重的肺部疾病者；③合并有严重的心脑血管疾病或肝肾疾病者；④合并影响运动功能的其他疾病的患者；⑤有6 min步行试验(6MWD)禁忌症的患者(绝对禁忌症包括1个月内有不稳定性心绞痛或心肌梗死。相对禁忌证包括静息状态心率超过120次/min，收缩压超过180 mmHg，舒张压超过100 mmHg)[4]；⑥对波生坦或他达拉非药物过敏或者有应用禁忌症的患者。

二、治疗方法

所有符合入组标准的患者均给予基础治疗，包括吸氧，抗凝、利尿、钙通道阻滞剂等药物进行治疗，在此基础上给予联合口服波生坦+他达拉非靶向药物治疗。波生坦剂量方案：前4周口服62.5 mg/次、2次/d，无严重不良反应的患者，第5周剂量增至125 mg/次、2次/d；他达拉非剂量方案：口服10 mg/次、1次/d。

三、观察指标

观察治疗前后各项指标的变化，主要评价指标包括：WHO肺动脉高压功能分级(WHO FC)、6MWD和Borg呼吸困难评分、超声心动图检查评价的血流动力学指标[肺动脉收缩压(PASP)、右心房面积、右室流出道、心包积液]以及NT-pro-BNP、血尿酸、总胆红素、转氨酶等理化指标。

四、统计学方法

结 果

一、治疗前后患者WHO肺动脉高压功能分级(WHO FC)

接受波生坦+他达拉非联合治疗前，26例患者的WHO功能分级为Ⅳ级8例(30.8%)、Ⅲ级18例(69.2%)；两药联合治疗3个月后，患者WHO功能分级为Ⅳ级1例(3.8%)、Ⅲ级6例(23.1%)、Ⅱ级15例(57.7%)、Ⅰ级4例(15.4%)，相比基线水平明显改善(P<0.05)。治疗前后WHO功能分级的变化，见表1。

二、治疗前后患者各项指标的比较

经过两药联合治疗3个月后，26例患者的各项指标都较治疗前有变化，见表1。

表1 治疗前后各项指标的比较

注：aP<0.05，bP<0.01，与治疗前相比；c用中位数及四分位数表示

1. 6MWD及Borg呼吸困难评分的比较: 两药联合治疗3个月后，患者6MWD相比基线水平显著增加，Borg呼吸困难评分相比基线水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)。

2. 血生化指标变化: 两药联合治疗3个月后，患者NT-pro-BNP、血尿酸、总胆红素指标相比基线水平均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。

3. 超声心动图评估指标: 两药联合治疗3个月后，患者三尖瓣反流速度估测的肺动脉收缩压相比基线水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)，且伴有心包积液的患者相比基线明显减少(P<0.05)；而右心房面积、右室流出道与基线相比差异无统计学意义(P>0.05)。

4. 治疗后患者的不良反应情况: 两药联合治疗3个月后，26例患者中1例(3.8%)出现头痛、头晕，可耐受，未予特殊处理；2例(7.7%)出现面部潮红，可自行缓解；1例(3.8%)出现恶心、呕吐，停药后恢复，再次服药未再出现；3例(11.5%)在治疗过程中出现转氨酶升高，其中谷丙转氨酶升高2例(7.7%)，谷草转氨酶升高1例(3.8%)，经保肝治疗后恢复正常水平。上述不良反应均为一过性，无患者因不能耐受不良反应而改变治疗方案。经两药联合治疗3个月，治疗前后肝功能未发生明显变化。

14例先天性心脏病相关性肺动脉高压患者，其中左向右分流的患者3例，双向分流的患者11例，右向左分流的患者0例，由于各组样本量较小且分布不均，为防止研究结果的偏倚，所以未对此类患者进行分层分析及讨论。

讨 论

肺动脉高压是一类可对生命造成威胁的疾病，肺动脉高压一旦形成，患者的生存预后差，死亡率高。据相关数据统计，肺动脉高压患者的中位生存时间为3.6年(四分位数1.4～7.4年)，5年生存率大约为50%，如果不给予有效的救治，平均生存时间仅有3年[6]。因此，寻找合理、有效的治疗一直是近年临床关注的热点话题。随着对肺动脉高压的病理生理机制及临床诊断治疗研究的逐渐深入，近年来针对肺动脉高压发病机制(抗增殖、改善内皮功能)的靶向药物治疗取得重要突破，尤其是内皮素-1(endothelin-1，ET-1)受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂对于肺动脉高压的治疗，且有较多随机对照研究证实此两类靶向药物对肺动脉高压有较好的疗效[7-9]。

波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，可同时阻断和抑制内皮素-1与ETA受体和ETB受体的结合，有效减低内源性血管收缩，扩张肺小动脉，降低肺血管阻力，从而达到治疗肺动脉高压的目的[10-11]。他达拉非是一种口服、强大、长效、可逆的磷酸二酯酶-5抑制剂，可以显著增加一氧化氮水平和扩张肺血管，从而起到治疗作用[12]。波生坦与他达拉非对肺动脉高压的治疗针对的是肺动脉高压形成的两条不同的途径，两药联合治疗PAH可能会产生较好的效果。国外有相关研究显示，起始联合治疗可有效改善肺动脉高压患者的WHO功能分级、延长6 min步行距离、改善血流动力学参数，尤其是对于心功能Ⅲ-Ⅳ级的患者效果更为显著；有研究指出，与西地那非联合内皮素受体拮抗剂治疗组相比，他达拉非联合内皮素受体拮抗剂治疗组的患者的血流动力学参数改变更明显[13]。本研究中，经波生坦联合他达拉非治疗3个月后，患者的WHO功能分级较前改善，6MWD较前延长，Borg呼吸困难评分、心脏超声估测的肺动脉压力均较前降低，此结果与国外有关内皮素-1受体拮抗剂联合磷酸二酯酶-5抑制剂治疗PAH的实验数据相符[14-15]。在本研究中，经波生坦联合他达拉非治疗3个月后，大部分患者的WHO功能分级可控制在Ⅰ-Ⅱ级，此结果符合肺动脉高压的治疗目标[16]。

右心室衰竭是PAH患者最主要的死亡原因，血浆BNP/NT-pro-BNP水平反映了右心室功能受损的严重程度，目前有多项研究显示NT-pro-BNP与右心导管测定的血流动力学指标包括mPAP、PVR等具有良好的相关性[17-18]，血浆NT-pro-BNP的升高会增加死亡及肺移植的风险，提示预后差[19]。血尿酸(SUA)是体内嘌呤代谢的终末产物，主要在肝脏中产生，经肾脏排泄，是缺血的周围组织氧化代谢受损的指标[20-25]。有研究表明血尿酸水平与肺动脉高压的严重程度呈正相关，与心室功能呈负相关[26]。心脏功能衰竭时，一方面心输出量受限 ，导致交感神经兴奋或周围局部组织的缺血，从而加重肝、肾等器官的损害；另一方面，肝脏淤血导致肝静脉压力增高压迫胆道，导致胆道阻塞，胆红素排出减少，临床上表现为胆红素水平的升高。此外有文献报道，肝功能可以间接反映心力衰竭的状态，可通过肝生化中胆红素水平预测肺动脉高压患者的预后[27]。本研究中，两药联合治疗3月时，患者的NT-pro-BNP、血尿酸、总胆红素水平均较基线有所好转，考虑波生坦+他达拉非治疗可能会改善肺动脉高压患者的预后。

超声心动图在PAH患者的随访中起到重要作用，可为PAH患者的预后作以评价。一项多中心的研究发现，心包积液、右心房大小、偏心指数可有效预测PAH患者死亡或肺移植，心包积液的存在和右房的扩大均提示预后差，其中心包积液是最有效的预测死亡的指标[28]。此外，还有研究显示，右房大小与无心肺移植的生存时间显著相关，并指出右房大小是肺移植和死亡的独立危险因素[29-30]。本研究中，治疗前后总体心包积液发生率下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；考虑两药联合可能会对PAH患者的预后有所改善。然而，本研究中治疗前后患者的右房面积和右室流出道未见明显改善，考虑与入选患者中存在较大比例的先天性心脏病相关性肺动脉高压患者相关，此类患者存在不同分流情况，如右向左分流、双向分流及左向右分流等。长时间的左向右的分流导致右房扩大、右室流出道增宽，短期治疗似乎并不能对其改善有明显效果，可能需要较长时间的观察与随访。

本研究分析了26 例肺动脉高压患者口服波生坦+他达拉非治疗前后血流动力学、活动耐力、尿酸、总胆红素等各项指标的变化，此两药联用可以降低肺动脉压力，改善患者功能分级，提高运动耐力，两药联用可能会改善肺动脉高压患者的预后，且用药相对安全。本研究存在以下的局限性：第一，本研究为单中心、无对照的回顾性临床数据分析，研究结果的证据等级有限。第二，本研究观察时间相对较短，无法提供两药联用的长期疗效及患者的生存预后的临床证据。第三，本研究纳入一定比例先心病相关性肺动脉高压患者，但因双向分流的患者所占比例较大，为防止研究结果的偏倚，所以并未对此类患者进行分层分析及讨论，对于此两药联用对左向右分流及右向左分流的患者的疗效尚不能明确。波生坦联合他达拉非治疗肺动脉高压的长期疗效，仍有待进一步证实。

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