刘玉波，孙 岩，康庆伟

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是外科手术常见并发症，如无预防措施，普通外科手术深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）发生率为10%～40%[1]。临床研究报道证实，丹参制剂联合低分子肝素预防骨科术后DVT能够在提高疗效的同时，减少出血风险，保证用药安全[2]。对于丹参多酚酸盐联合低分子肝素预防术后DVT的发生，未检索到相关系统评价。本研究对国内外报道的丹参多酚酸盐联合低分子肝素预防DVT的随机对照研究（RCTs）进行系统评价，为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究类型为RCTs；（2）研究对象为手术患者，术前无凝血功能异常；（3）对照组为应用低分子肝素组，联合组为对照组基础上联合丹参多酚酸盐；（4）结局指标为DVT发生率、D-二聚体水平。

1.2 排除标准 （1）非RCT；（2）重复发表文献；（3）数据无法利用的资料；（4）未能获取全文的文献。

1.3 检索原则 中文检索词为“血栓、丹参多酚酸盐、低分子肝素、随机”，检索中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库等。英文检索词为“deep vein thrombosis、salvianolate、low molecular heparin calcium、prevention、postoperative”,检索PubMed、Cochrane Library、EMbase。手工检索相关专业杂志并追溯纳入文献的参考文献，检索时限均从2000年1月—2017年6月。

1.4 资料提取及质量评价 由两位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，排除不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献阅读全文进行复筛。如有不同意见，由第三位研究者协助解决。根据改良的Jadad量表[3]评价纳入文献的方法学质量，包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。

1.5 统计学方法 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。纳入研究间异质性采用χ2检验，当P＞0.1，I2＜50%时，Meta分析选择固定效应模型，否则为随机效应模型。计数资料应用相对危险度RR及其95%CI表示效应量，计量资料应用均数差（MD）及其95%CI表示效应量。通过剔除质量较差的研究或选择不同统计模型进行敏感性分析。采用漏斗图识别发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义，

2 结果

2.1 文献筛选 初检获得相关文献共67篇，通过阅读摘要、全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入5篇RCTs研究文献。

2.2 纳入研究的基本特征及治疗评价 纳入5篇RCT研究，共包括623名患者，其中联合治疗组313例，对照组310例；2篇研究为骨科手术[4-5]，3篇研究为妇科手术[6-8]，5篇研究均比较了两组DVT发生率，4篇研究报道了D-二聚体浓度。5个研究均未有失访及退出患者，仅有1篇描述具体的随机方法，均未报道分配隐藏方案及盲法研究。根据改良的Jadad量表，5个研究均为低质量研究，1篇[5]评分为3分，1篇[6]评分为1分，其余评分均为2分。

图1 两组患者术后DVT发生率的比较

图2 两组患者术后D-二聚体水平比较

2.3 Meta分析 纳入全部5项研究，共623例患者，各研究结果之间无统计学异质性（P= 0.43，I2= 0%）。选择固定效应模型进行Meta分析，联合组DVT发生率显著低于单用低分子肝素组 [RR =0.22，95%CI（0.11，0.43），P＜0.00001]；按手术方式不同进行亚组分析，2项骨科手术研究 [RR= 0.36，95%CI（0.16，0.83），P = 0.02] 与3项妇科手术研究 [RR = 0.12，95%CI（0.04，0.37），P= 0.0003]中均显示联合组DVT发生率低于单用低分子肝素组，见图1。

4项研究比较了两组术后D-二聚体水平，各研究间有异质性（P = 0.001，I2= 81%）。选择随机效应模型，联合组D-二聚体水平显著低于低分子肝素组 [MD = -94.74，95%CI（–113.76，–75.73），P＜0.00001]，见图2。

2.4 用药安全性 5项研究中有2项报道了药物不良反应发生率，两组不良反应发生率较低，无明显差异。未见异常出血等严重不良反应报道。

2.5 敏感性及发表偏倚分析 采用改变统计模型的方式进行敏感性分析，研究结果敏感性均低，稳定性高。由于纳入文献较少，所以无法进行漏斗图分析，发表偏倚无法确定。

3 讨论

VTE包括DVT和肺血栓栓塞症（PE），是外科手术常见并发症，可引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛等症状，血栓脱落后可随血流进入肺动脉，引起呼吸困难、憋气、胸痛等，重者会危及生命，因此手术前后预防DVT的发生成为临床医生关注的热点问题[9]。外科患者术前活动量减少、术中制动、术后长期卧床均可使静脉血流速度明显减慢，麻醉及手术创伤可进一步导致高凝状态或血栓形成。大型手术患者同时具有多种VTE危险因素（年龄＞40岁、VTE病史、肿瘤等）时，致死性PE发生率高达5%[10]。有证据显示，采取合适的预防措施，DVT相对风险可降低50%～60%，PE相对风险降低近2/3[11]。低分子肝素是临床预防DVT最简单有效的药物之一，与普通肝素抗凝作用相当，是由普通肝素直接分离或由普通肝素降解后再分离而得，其平均分子量大约是普通肝素的1/3，血小板减少症发生率显著低于普通肝素，皮下给药的生物利用度＞90%，使用方便，广泛用于临床[12]，但仍有部分患者单用低分子肝素未能得到良好的预防，如骨科大手术VTE预防的流行病学研究发现我国DVT的发生率为1.8%～2.9%[13]。

丹参多酚酸盐是从中药丹参中提取精制的水溶性多酚酸类物质，具有活血、化瘀、通脉的作用，临床主要用于冠心病的治疗，其8种组成成分结构明确，主要成分丹参乙酸镁占80%，其他7种同系物占20%。临床前研究表明，丹参多酚酸盐对大鼠血小板凝集、动静脉旁路血栓形成有抑制作用。高辉等[14]研究表明丹参多酚酸盐可抑制血小板聚集与黏附，并呈时间依赖性，在3～5 h达到高峰，作用维持约15 h。纤维蛋白原是存在于血浆中的一种应激反应蛋白，是凝血反应中的关键凝血因子，丹参多酚酸盐可降低血浆纤维蛋白原，降低血小板聚集功能，抑制血栓形成[15]。另外，丹参多酚酸盐可以改善微循环，保护血管内皮，改善血流动力学，间接起到对抗血栓的作用，倪毅等[16]研究表明丹参多酚酸盐与低分子肝素钙在预防下肢骨折术后DVT发生率方面无显著差异，但在改善临床表现如沉重感、肿胀程度方面有一定优势。近年来，研究表明丹参多酚酸盐可增强低分子肝素预防术后深静脉血栓形成的效果，为围手术期DVT预防用药提供了一种有价值的治疗方案。

本系统评价表明，联合治疗组较单用低分子肝素组显著降低了DVT发生率，联合治疗组263例仅10例发生了DVT，单用低分子肝素组260例有45例发生DVT，差异显著（P＜0.00001）。亚组分析表明，在骨科及妇科手术中，联合治疗组也较单用低分子肝素组显著降低了DVT发生率，另外，联合治疗组术后D-二聚体水平显著低于单用低分子肝素组（P＜0.00001）。以上研究结果表明，丹参多酚酸盐与低分子肝素预防DVT具有协同作用，两药联合预防术后静脉血栓疗效优于单用低分子肝素。此外，两组患者均未发现严重不良反应，特别是未见出血等严重不良反应，两组患者不良反应发生率无差异。这一结果为临床DVT高危人群如高龄、既往VTE病史、恶性肿瘤、易栓症患者围手术期预防DVT提供了可参考的治疗方案。

本研究的局限性主要是原始研究论文质量较低，没有英文论文纳入，而且均为单中心研究，另外，针对D-二聚体水平的比较纳入4篇研究，该指标的I2检验指标为81%，存在较大的异质性，不除外是由于丹参多酚酸盐剂量、疗程不同、监测时间不同等造成，但因为论文数过少，未能进行亚组分析。目前，丹参多酚酸盐主要用来治疗冠心病、心绞痛，用于预防DVT仍为超适应症用药，而且，虽然本系统评价未发现严重不良反应，临床应用时仍应注意监测出血等严重不良反应。丹参多酚酸盐为我国特有的中药制剂，目前的研究均为国内单中心研究，仍需要大样本、多中心、高质量的随机对照临床试验对其疗效及安全性进一步验证。

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