赵 炜，关念波，周壅明，张美英

芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）是绝经期后激素敏感性乳腺癌治疗中重要一环，疗程5～10年，其所致骨丢失而引起的不良相关事件已成为影响患者生活质量的突出问题。强骨止痛方为中国中医科学院广安门医院肿瘤科自拟协定方，广泛应用于AIs治疗而引起腰腿痛的患者。2012年10月—2015年1月，我们观察了强骨止痛方对AIs所致乳腺癌骨丢失性疼痛的疗效及对骨代谢指标的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共54例，数字随机表法分为治疗组及对照组各27例。随访过程中治疗组1例、对照组4例失访，2例发现相应部位骨转移退出。最终治疗组26例，对照组21例。治疗组平均年龄（58.4±8.9）岁，初始疼痛评分（4.0±0.8）。对照组平均年龄（56.2±67.0）岁，初始疼痛评分（3.9±0.8）。治疗组病程2～67个月，中位时间22个月；对照组病程8～58个月，中位时间20个月。手术方式治疗组中乳腺癌保乳切除+前哨淋巴结活检术7例，患侧乳房切除+前哨淋巴结活检术4例，改良根治术15例；对照组中乳腺癌保乳切除+前哨淋巴结活检术6例，患侧乳房切除+前哨淋巴结活检术1例，改良根治术14例。AI治疗时间治疗组2～60个月，中位时间22个月；对照组1～58个月，中位时间21个月。疼痛部位治疗组下肢9人，腰部9人，多部位8人；对照组下肢7人，腰部6人，多部位8人。中位疼痛病程治疗组11个月，对照组9个月。两组初始资料无统计学差异。

1.2 诊断标准 乳腺癌患者绝经状态的诊断参照2011年《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识》。采用WHO关于骨质疏松、骨量减少的诊断标准，根据双能X线BMD测量仪(DEXA)测定腰椎正位骨密度值及髋骨骨密度值，骨矿物质密度T值≤-2.5 SD为骨质疏松症，T值-1.0～ -2.5 SD为骨量减少。

中医辨证分型参考《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》及《中药新药治疗乳腺癌临床研究指导原则》，以肾虚血瘀为基本辨证，本虚分为脾肾亏虚和肝肾亏虚两大亚型，标实为肝郁气滞、瘀血阻络、痰浊阻滞三类。

1.3 纳入标准 经手术病理明确诊断为绝经期后激素敏感型乳腺癌；AIs（来曲唑/阿那曲唑/依西美坦）内分泌治疗中；未发现复发转移征象；有明确腰背部或/和下肢持续性疼痛，且与骨转移、免疫性性骨关节病、骨质增生性疾病、代谢性骨病无关；签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并心、肝、肾和造血系统等严重疾病；疼痛无法排除骨转移、免疫性骨关节病、骨质增生性疾病、代谢性骨病所致；有精神病史；证实有肿瘤复发或合并其他器官转移。

1.5 脱落病例及终止标准 符合以下标准之一： 3个月内失访；无故自行停服AIs；无故自行停服中药。在治疗过程中各组人员随时可以终止。

1.6 治疗方法 治疗组口服强骨止痛方（颗粒剂）：川断、杜仲、鸡血藤、伸筋草。1剂/d，分2次沸水冲服，饭后1 h服药。对照组口服碳酸钙D3 600 mg（每片含钙600 mg，维生素D3 125 IU），1次/d，连续服用3个月。每月随访1次。

1.7 疗效观察 骨痛采用VAS视觉标尺法，治疗前后每月评价1次。显效：VAS评分下降≥3分；有效：3＞VAS评分下降≥1分；无效：VAS无下降或者增高。血清骨代谢指标检测：空腹抽取静脉血，送检验科，治疗前后各检测1次。包括总维生素D（VITD-T）、骨钙素（BGP）、甲状旁腺素（iPTH）、降钙素、Ⅰ型胶原氨基末端肽（CTx）。双能X线吸收测定法（DEXA）检测骨密度，治疗前后各1次。血常规、生化全项、肿瘤标志物CEA、CA153、女性激素六项治疗前后各检测1次。1.8 统计学方法 采用SPSS10.0统计分析软件进行计算。计量资料以均数±标准差（）描述，采用方差分析和t检验（非正态分布采用秩和检验），计数资料采用χ2检验或非参数检验，等级资料用Ridit分析。所有统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为显著性差异标准。

2 结果

2.1 止痛作用 治疗后两组VAS评分均显著下降（P＜0.001）；与对照组相比，治疗组疼痛VAS评分下降更明显，总有效率、显效率与对照组相比有显著差异，见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS比较（n，%，）

表1 两组患者治疗前后VAS比较（n，%，）

注：与治疗前相比，aP＜0.001；与对照组相比，bP＜0.05

组别治疗前治疗后总有效率显效有效无效治疗组（n=26）4.0±0.82.0±0.8a、b24（92.3%）b18（69.2%）b5（19.2%）2（7.7%）对照组（n=21）3.9±0.92.8±0.8a17（81.0%）7（33.3%）6（28.6%）4（19.0%）

治疗组疼痛改善效果在年龄分层、骨量分层、辨证分层无明显差异（P＞0.05），见表2。

表2 治疗组疼痛改善效果的分层分析（n,%）

2.2 对骨代谢指标的影响 两组VITD-T均升高。治疗组均值高于对照组，但无统计学差异（P=0.488），提示强骨止痛方提高VITD作用与碳酸钙D3相当，见表3。

表3 两组患者治疗前后VITD-T的比较（,ng/mL）

表3 两组患者治疗前后VITD-T的比较（,ng/mL）

注：与治疗前相比，aP＜0.001；与对照组相比，bP＜0.05

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在分层分析中，治疗后VITD-T在围绝经期组、显效组、低骨量组及肝肾亏虚组显著升高（P值分别为0.0007、0.002、0.003、0.01）。提示疼痛改善与血清VITD-T的增高有关，强骨止痛方对中年轻患者（≤55岁）、仅骨量减低患者VITD-T的改善作用优于年老患者、骨质疏松患者。对于中医辨证属肝肾亏虚型者，VITD-T的改善作用优于脾肾亏虚者，见表4。

表4 治疗组VITD-T改善效果的分层分析（,ng/mL）

表4 治疗组VITD-T改善效果的分层分析（,ng/mL）

注：与治疗前相比，aP＜0.05， aaP＜0.01；与分层对应组比较，bP＜0.05

年龄分层围绝经期 912.23±5.9617.68±5.68 aa、b＞56岁1713.35±4.5213.89±4.64疗效分层显效1912.69±5.1016.17±5.58aa、b非显效（有效+无效） 713.69±4.9314.45±4.72骨量分层低骨量1613.98±5.1317.03±5.57aa、b骨质疏松1011.04±4.2813.21±3.99辨证分型肝肾亏虚1012.76±5.7216.86±5.76a、b脾肾亏虚1613.09±4.6414.99±5.09

两组治疗后血清BGP均有所下降，但无统计学意义（P值分别为0.115、0.168），两组间对比也无统计学差异，见表5。

表5 两组患者治疗前后血清BGP的比较（,μg/L）

表5 两组患者治疗前后血清BGP的比较（,μg/L）

组别n治疗前治疗后治疗组2631.07±13.0727.29±12.69对照组2130.14±13.3327.24±11.94

在分层分析中，脾肾亏虚组治疗前血清BGP显著高于肝肾亏虚组（P=0.015）；两组BGP均有下降，两组对比仍有统计学意义（P=0.047）；显效组治疗后血清BGP显著降低（P=0.011）。年龄、骨量对BGP的变化均无明显影响。提示疼痛的减轻与BGP降低有关，辨证属肝肾亏虚者初始BGP水平低于脾肾亏虚者，见表6。

表6 治疗组血清BGP变化的分层分析（,μg/L）

表6 治疗组血清BGP变化的分层分析（,μg/L）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与分层对应组相比，bP＜0.05

分层分组n治疗前治疗后疗效分层显效1931.45±13.4524.08±9.23a非显效（有效+无效） 730.04±12.9434.57±16.22辨证分型肝肾亏虚1023.20±8.0321.11±7.93脾肾亏虚1635.99±13.38b31.11±13.76b

治疗后两组血清CTx均较治疗前下降（P值分别为0.019和0.038），两组间CTx值无显著差异，见表7。

表7 两组患者治疗前后Ⅰ型胶原末端肽（CTx）的比较（,ng/mL）

表7 两组患者治疗前后Ⅰ型胶原末端肽（CTx）的比较（,ng/mL）

注：与治疗前相比，aP＜0.05

组别n治疗前治疗后治疗组260.84±0.310.78±0.33a对照组210.83±0.300.80±0.30a

分层分析显示，治疗前低骨量组CTx低于骨质疏松组，但无统计学差异（P=0.207）,低骨量组治疗后CTx显著下降（P=0.003），而骨质疏松组则无明显变化。年龄、止痛效果、辨证分型对治疗前后CTx变化影响不明显，见表8。

表8 治疗组CTx变化的分层分析（,ng/mL）

表8 治疗组CTx变化的分层分析（,ng/mL）

注：与治疗前相比，aP＜0.05

组别n治疗前治疗后低骨量160.78±0.290.71±0.30a骨质疏松100.95±0.340.926±0.34

治疗后两组血清iPTH都有所升高，治疗组升高更为明显，但与对照组相比无统计学差异（P=0.445）；治疗组治疗前后对比具有统计学意义（P=0.03），见表9。

表9 两组患者治疗前后iPTH的比较（, pg/mL）

表9 两组患者治疗前后iPTH的比较（, pg/mL）

注：与治疗前相比，aP＜0.05

组别n治疗前治疗后治疗组2654.08±21.9361.15±21.56a对照组2152.27±20.2756.52±18.54

分层分析中，iPTH显示了复杂的变化：＞56岁、骨质疏松者iPTH均值均＜55岁者、低骨量者，且低骨量与骨质疏松者相比有统计学差异；疗效不显著者（有效+无效）初始iPTH均值高于显效者，但无统计学差异（P=0.355），提示高iPTH与高龄、骨密度低、强骨止痛方疗效差有关。但治疗后各组iPTH均有不同程度升高，其中＞56岁、显效组、低骨量组和脾肾亏虚组治疗前后对比有统计学差异。提示iPTH在骨量丢失疼痛中的作用及治疗中影响是个复杂的过程，目前研究尚无法推测其影响，见表10。

表10 治疗组甲状旁腺素（iPTH）变化的分层分析（, pg/mL）

表10 治疗组甲状旁腺素（iPTH）变化的分层分析（, pg/mL）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与分层对应组相比，bP＜0.05

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2.3 对骨密度的影响 两组治疗前后骨密度均无明显差异（P值分别为0.568、0.694、0.085、0.635），见表11。

表11 两组患者治疗前后骨密度的比较（, g/cm2）

表11 两组患者治疗前后骨密度的比较（, g/cm2）

组别n治疗前治疗后腰椎治疗组260.72±0.160.75±0.18对照组210.73±0.170.74±0.16股骨治疗组260.91±0.210.91±0.23对照组210.94±0.210.93±0.20

在分层分析中，骨质疏松组的初始腰椎、股骨骨密度均显著低于低骨量组（P分别为0.016、0.001）；中医辨证为脾肾亏虚者平均股骨密度显著低于肝肾亏虚者。治疗后，围绝经期、显效者腰椎骨密度出现有统计学意义的增加（P＜0.05），但均值仍处于低骨量范围。中医辨证为肝肾亏虚者骨密度较治疗前增加有统计学意义（P=0.026），见表12、13。

表12 治疗组骨密度变化的分层分析（, g/cm2）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与分层对应组相比，bP＜0.05

n治疗前治疗后年龄分层围绝经期 90.77±0.150.82±0.19a＞56岁170.70±0.160.72±0.17疗效分层显效190.72±0.170.75±0.18a非显效（有效+无效） 70.74±0.160.77±0.17骨量分层低骨量160.81±0.120.84±0.15a骨质疏松100.56±0.11b0.59±0.10

表13 治疗组中肝肾亏虚与脾肾亏虚型患者骨密度（BMD）治疗前后比较（, g/cm2）

表13 治疗组中肝肾亏虚与脾肾亏虚型患者骨密度（BMD）治疗前后比较（, g/cm2）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与分层对应组相比，bP＜0.05

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2.4 安全性 所有受试者对治疗用药耐受良好，无明显不适反应。治疗前后白细胞、血色素、红细胞、血小板、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮均无差异性变化。血清肿瘤标志物CEA、CA153、CA125均在正常范围。血清雌二醇（E2）均在绝经期范围，因大部分患者E2＜10 pg/mL，无法进行统计计算。

3 讨论

骨代谢是一个由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收构成的动态平衡过程。破骨作用大于成骨作用，导致骨丢失，丢失量大于同年龄正常量的2.5倍可诊断为骨质疏松。雌激素是促进骨形成的重要因素，正常女性在绝经期后雌激素水平迅速下降，骨丢失显著增加[1-2]。AIs（如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）可抑制芳香化酶的活性，从而抑制绝经期后雌激素的内源性转化。其重要副反应就是雌激素减少性骨丢失及骨折，其中骨折的风险阿那曲唑12%，来曲唑8.6%，依西美坦7.0%。对于绝经期后乳腺癌患者，内分泌治疗使不良骨事件发生风险显著增加[3-4]。

骨丢失或骨质疏松主要症状为腰背、四肢持续性酸痛，肌肉疼痛或痉挛，严重者可出现骨折。西医的主要治疗对策为改善生活方式、加强锻炼、补充钙剂及维生素D[5]，重度丢失以骨调节剂治疗为主。双膦酸盐是目前最主要的骨调节剂，但对骨关节疼痛改善不明显，同时存在肾脏毒性、下颌骨坏死等不良反应，影响其长期应用。中药对于骨质疏松疗效肯定，分为辨证论治、单药或有效单体、复方三方面[6]。辨证分型多为肝肾阴虚、脾肾阳虚为主。单味药及单体研究以淫羊藿、骨碎补研究最多。复方研究有二仙汤、六味地黄丸、仙灵骨葆胶囊（淫羊藿、骨碎补）、强骨胶囊（骨碎补总黄酮）及补肾为主自拟方。上述药物或处方作用机理在于提高体内雌激素水平或者植物雌激素替代作用。但对于激素敏感型乳腺癌这一特殊群体而言，就目前为止植物雌激素与乳腺癌的关系仍处于不确定状态，与体内激素水平、雌激素受体亚型比例、分布及状态、基因多态性有关[7]。长期应用此类药物对于乳腺癌的安全性尚待进一步商榷。如何防治骨丢失而对激素干预最小，保障长期应用的安全性，成为中医肿瘤临床亟待解决的问题。

强骨止痛方主要组成为川断、杜仲、鸡血藤、伸筋草，治则补肾强腰，养血通络。川断、杜仲功效补肝肾，强筋骨，现代药理研究其能促进成骨细胞增殖、促进骨损伤修复，且其作用与植物雌激素无明显相关[8-10]。鸡血藤活血养血，伸筋草活血通络止痛。全方药性平和，适于长期服用。本研究显示，该方可显著改善患者疼痛，效果优于碳酸钙D3片。

骨转换标志物被认为是监测骨吸收和骨形成动态平衡的最佳指标[11]，其水平降低也是骨折风险下降的独立预测因子[12-13]。BGP和CTx是重要的骨转换标志物。BGP是骨形成指标，是由成骨细胞特异合成并分泌的一种非胶原蛋白，血清中BGP变化直接反映成骨细胞活性[14]。骨更新越快，BGP越高。绝经期后骨质疏松为高转换型，故BGP升高。本研究中，强骨止痛方及钙尔奇D治疗后BGP均有所下降，疼痛缓解明显的患者BGP下降显著，提示其疼痛减轻与抑制骨转换有关。辨证为脾肾亏虚者，治疗前BGP显著高于肝肾亏虚者，提示脾肾亏虚者可能骨转换较强。CTx则是重要的骨吸收指标。I型胶原是骨中唯一的胶原成分，在骨基质不断重建中，I型胶原被降解，小片段释放入血，部分出现于尿液中[15]。本研究显示，两治疗组的血清CTx均有所下降，但相互之间无统计学意义。分层分析发现，与骨质疏松组相比，低骨量组疗后CTx有下降明显，提示低骨量组正处于骨吸收和骨形成尚活跃的时期，对药物的反应较为迅速和敏感，强骨止痛方能够抑制骨吸收。骨质疏松患者的骨代谢已趋于低水平的平台期，对药物的反应较为不敏感。

本研究还提示，中医辨证分型对治疗有预测及指导作用。肝肾亏虚为早期阶段，骨吸收和骨形成均较为活跃，此时采用强骨止痛方补肾壮骨活血止痛效果较佳；脾肾亏虚为日久阴损及阳，骨的转换加快，但阳虚生化乏源，骨密度降低明显，强骨止痛方较为平和，此时病重药轻，需加用温通之品方能显效。

本研究中，两组骨密度均无明显变化，考虑可能与观察时间较短、仍处于AIs治疗中有关。患者疼痛减轻考虑由于骨转换速度下降，局部重新建立新的动态平衡所致，不排除与局部炎症介质减少、血循环改善有关。本研究所用药物对血清女性激素水平无影响，因此用于激素敏感性乳腺癌患者更加安全。

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