许雷来，崔艳婷，岑梦燕，谢小红，顾锡冬

非哺乳期乳腺炎是指发生在非哺乳期非特异性乳腺炎症性疾病，其病因不明，包括乳腺导管扩张症（mammary duct ectasia， MDE）/导管周围乳腺炎（periductal mastitis，PDM）、肉芽肿性小叶乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）[1]，目前发病人数逐年递增。虽然其本质为一组良性疾病，但脓肿反复破溃形成窦道、瘘管或溃疡，严重影响患者生活质量。对于这类疾病的治疗，西医主张以手术切除为主的综合治疗，但复发率较高一直是治疗的难点。对于疾病发展到后期的患者，只能采用乳房切除手术，不仅在生理而且在心理上造成不可弥补的损伤。中医药在非哺乳期乳腺炎的治疗中具有巨大的应用前景，已有多项临床研究表明阳和汤治疗非哺乳期乳腺炎疗效显著，故我们收集了阳和汤治疗非哺乳期乳腺炎的随机对照试验，并对其疗效进行综合评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索中文数据库与外文数据库。检索年限从建库到2017年2月。中文文献检索中国知网数据库、万方数据库、学术会议论文数据库、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊文献数据库、中国专利数据库、中国科技论文数据库、临床医学文献数据库和中华医学会数字化期刊数据库，外文文献检索 PubMed、Springer、EMBASE、MEDLINE、AGRICOLA、BIOSIS Previews、 Cochrane 图书馆。

按各数据库的特点采取相应的检索策略和检索，中文检索词包括“阳和汤”“乳腺炎”“非哺乳期乳腺炎”“慢性乳腺炎”“浆细胞性乳腺炎”“导管周围炎”“肉芽肿性小叶乳腺炎”和“粉刺性乳痈”。英文检索词包括“NPM”“PDM”“GLM”“mastitis”“non-puerperal mastitis”“periductal mastitis”“granulomatous lobular mastitis”“yang active decoction”和“Traditional Chinese Medicine”。此外，手工检索文献相关纸质杂志，截止时间至2017年2月。

1.2 纳入标准 （1）采用随机对照试验，无论是否采用盲法；（2）纳入患者均符合非哺乳期乳腺炎诊断标准[2]；（3）不限性别、年龄、民族； （4）治疗组以阳和汤为主的中药治疗，不论剂型； （5）对照组采用常规西医治疗或其他治疗；（6）结局指标包含了疗效评价。

1.3 排除标准 （1）半随机对照实验; （2）对照措施为相互对照；（3）治疗组非阳和汤为主的中药治疗；（4）无相关疗效评价指标。

1.4 疗效评价指标 治愈：肿块消失，瘘管愈合；好转：红肿疼痛消失,肿块缩小,瘘管近愈；未愈：肿块未消，瘘管不愈。

1.5 质量评价与资料提取 采用Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入文献的偏倚风险[3]，主要内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性和选择性报告研究结果及其他来源。采用改良Jadad评分法[4]对纳入文献进行评价，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。采用2人互对文献质量进行评价，若有分歧，通过第三方共同投票解决。

1.6 统计学方法 应用Cochrane协作网提供RevMan5.3软件进Meta分析[5]。对计数资料，采用软件推荐的相对危险度比值比(oddsratio,OR),以95%可信区间（confidence interval,CI）表示，连续变量资料采用均数差（mean differenc,MD）以95% CI表示。若合并研究间存在异质（P＜0.1,I2≥50%），寻找异质性原因，并采用亚组分析，若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析，若合并研究间无异质性（P＞0.1，I2＜50% ），则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献概述 共检出相关研究28项，排除重复检索、动物实验等，初步筛选出文献10篇，均为中文文献。仔细阅读二次筛选文献的全文，最终6项随机对照试验被纳入本系统评价。所有纳入研究均为非哺乳期乳腺炎，在国内进行，无多中心协作研究，6项研究共纳入患者491例。6项研究治疗组均为阳和汤加减为主的中医治疗，对照组为单纯西医治疗或其他治疗。所有纳入研究均明确疗程。纳入研究的基本特征可见表 1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 文献质量评价 采用改良Jadad评分标准对每项研究的文献质量进行评价，除郭方东等[7]的研究得分＞3分外，其余研究得分均≤3分。纳入研究的偏倚风险图、偏倚风险总结图及改良Jadad评分见表2，图1，图2。

表2 纳入研究的改良Jadad 评分

图1 纳入研究的偏倚风险图

图2 纳入研究的偏倚风险总结图

2.3 结局指标 6项研究均比较了临床疗效有效率[有效率=（治愈数+好转数）/样本数或治愈数/样本数]。6项研究主要结局指标、效应值及不良反应见表3。

表3 纳入研究的主要结局指标、结果及不良反应

2.4 Meta分析结果 有6项研究符合入组标准，共纳入491例，治疗组253例，对照组238例。异质性检验示Chi2=3.21，P=0.67，I2=0%。提示上述研究具有同质性，故采用固定效应模型；合并效应值OR=4.60［95% CI(2.87～7.37），Z=6.35，P＜0.00001］，菱形完全居于中线的右侧，提示治疗组疗效优于对照组，差异具有统计学意义。见图3。亚组分析显示，治疗组总有效率优于常规手术联合抗生素组（P＜0.0001）；治疗组总有效率优于美迪克乳腺治疗仪组（P＜0.00001）；治疗组总有效率优于地塞米松加甲硝唑组（P=0.05)。漏斗图各点分布对称性尚可，提示本研究入组的6篇文献潜在发表偏倚度较小。见图4。

图3 治疗组与对照组临床疗效比较

图4 治疗组与对照组对比总有效率漏斗图

3 讨论

目前非哺乳期乳腺炎发病人数逐年增加，病变复杂，病程较长，缠绵难愈，所以治疗现在尚无标准方案。西医多采用以手术为主联合抗生素、激素、免疫抑制剂的治疗手段[12]，但药物治疗疗程长、副作用大，且有复发风险。手术治疗虽然治愈率高，但易破坏乳房外形，增加患者心理负担。

中医将本病纳入“粉刺性乳痈”范畴。王洪绪《外科证治全生集•痈疽总论》曰：“世人但知一概清火而解毒，殊不知毒即是寒，解寒而毒自化清火而毒愈凝。然毒之化必由脓，脓之来必由气血，气血之化，必由温也”[13]。本课题组所在的单位认为，非哺乳期乳腺炎为表阳里阴证，其本质属阴证，治疗上宜温而不宜凉，宜通而不宜塞[13]。阳和汤治疗非哺乳期乳腺炎分别在溢液期、肿块期、脓肿期或瘘管期取得较高的疗效，且不良反应较少，乳房损伤程度降低，长期疗效显著，得到同行的认可及效仿。

阳和汤方出自于清•王洪绪所著的《外科全生集 》，全方的药物组成为生熟地、肉桂、麻黄、鹿角胶、白芥子、炮姜、甘草。生熟地具有补阴血的作用；鹿角胶助阳化气,佐以肉桂补命门之火；白芥子化痰；炮姜、肉桂温阳中通，诸药合用,祛除阴凝寒痰，使气血通畅，肿块消散[13]。，并且从现代药理学研究中也表明温通药物具有改善微循环，提高毛细血管的通透性，改善微循环障碍的作用；另外还可以改变血液流变学，促进病变位置周围的炎症吸收，同时促进药物有效成分的吸收并发挥作用[14]。

本研究纳入6项原始研究，Meta分析结果显示，治疗组临床有效率优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.00001）。并从亚组分析中可知，通过中药阳和汤内服治疗非哺乳期乳腺炎优于常规手术联合抗生素的治疗方案，并没有改变分析结果。表明了本研究分析结果具有可靠性。在安全性方面，未有研究报道不良反应。

本研究亦存在些不足之处：（1）纳入的文献方法学质量较低，运用改良Jadad量表评分显示，除1篇为较高质量文献外，其余均为低质量文献，有描述随机方法的共3篇；全部研究都基线水平一致；关于分配隐藏、盲法运用及选择性报道偏倚均未描述；2篇文献描述了失访情况。（2）本研究中漏斗图各点分布对称性尚可，提示本研究所纳入的6篇文献潜在发表偏倚度较小，但从偏倚风险图和偏倚风险总结图中可以看到所纳入的6篇文献仍存在着其他类型的偏倚。究其原因，大多均是因为研究样本量小，且近年来，已发表关于非哺乳期乳腺炎的中医药试验文献多从中医基础理论、辨证分型、中医方药来着手研究，但是因研究方药并未完全相同（或未有正规的评价标准），研究缺乏说服力，更少有研究其不良反应的发生，因此偏倚无法避免。

阳和汤治疗非哺乳期乳腺炎的临床效果优于单纯的西医治疗，临床安全性较好。但由于本次系统评价纳入的研究大部分为质量较低的研究，研究的数量及样本量较少，本次评价只能属于初步结论，尚待更多的多中心、高质量、设计更为严格的随机对照试验来进一步验证其疗效与安全性。

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