李艳 范耀华⋆ 张磊 高桢桢 戴桂萍 朱玉璋

我国肺癌发病率与病死率已呈现出越来越高的发展趋势，有文献预测，至2025年我国将每年新增肺癌患者100万例［1］，其中NSCLC是肺癌的最常见类型，虽然临床治疗水平逐渐提高，但仅少部分患者能在确诊肺癌后生存＞5年，大部分患者死于术后复发和转移。因此对于肺癌的早期诊治尤为重要。Hcy是人体内含巯基的非必需氨基酸，国内外研究表明，Hcy与肿瘤的发生和发展有较大的相关性。有研究显示，恶性肿瘤患者D-dimer水平显著升高，其与恶性肿瘤的发生、发展均有关［2］。本文通过观察NSCLC患者血浆Hcy和D-dimer水平的变化，分析两者间的相关性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2015年6月至2016年12月本院未经治疗的NSCLC患者70例，男38例，女32例；年龄41～72岁，平均年龄（63.37±9.63）岁。采用国际肺癌研究协会2009年第七版TNM分期标准分为2组：NSCLC Ⅰ～ⅢA组33例、NSCLC ⅢB～Ⅳ组37例。所有患者在血浆Hcy和D-dimer测定前均未接受针对恶性肿瘤的任何形式治疗，排除伴有心脑血管、血栓疾病、感染、手术、妊娠等疾病的患者。另选取本院同期健康体检者62例为对照组，男34例，女28例；年龄40～68岁，平均年龄（59.10±11.00）岁。各组性别与年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，符合伦理。

1.2 检测方法 采集所有受试对象晨起空腹外周静脉血，以肝素抗凝。血浆Hcy检测采用奥林巴斯生化分析仪及台塑生医试剂盒。血浆D-dimer测定采用德国罗氏公司提供的试剂盒，用免疫比浊法。所有测定严格按说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件。血浆Hcy及D-dimer含量均不服从正态分布，呈偏态分布，故用中位数和四分位数间距，三组间比较用Wilcoxon符号秩和检验，相关分析用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义，

2 结果

2.1 三组血浆Hcy和D-dimer水平的比较 见表1。与对照组比较，NSCLC Ⅰ～ⅢA期组及NSCLCⅢB～Ⅳ期组血Hcy、D-dimer均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。NSCLC ⅢB～Ⅳ期组血浆Hcy值略低于NSCLC Ⅰ～ⅢA期组，但差异无统计学意义（P=0.95）；NSCLC Ⅲ B～Ⅳ期组血浆D-dimer值明显高于NSCLC Ⅰ～ⅢA期组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 三组血浆Hcy和D-dimer水平的比较（x±s）

2.2 Hcy与D-dimer水平的相关性 NSCLC患者血浆Hcy与D-dimer水平无明显相关性（rs=0.629，P=0.697）

3 讨论

Hcy是一种含有巯基的氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，由细胞内的蛋氨酸脱甲基而成。Hcy进入体循环后，大部分以血浆白蛋白-SS-Hcy的氧化形式存在，仅少量以还原型Hcy、Hcy-SS-Hcy存在于血液中［3］。近年来，Hcy被认为与肿瘤的增殖、转移、浸润相关。有研究认为Hcy在乳腺癌、喉癌、胃癌中具有一定的检测意义［4-5］，同时Tatekin等［6］研究认为肺癌患者较高的Hcy水平可作为早期诊断和检测复发的敏感指标。本资料结果显示，NSCLC Ⅰ～ⅢA期组与NSCLC ⅢB～Ⅳ组血浆Hcy水平均明显高于对照组，符合前期其他课题组的研究［7］；而NSCLCⅢB～Ⅳ期组和Ⅰ～ⅢA期组的血浆Hcy水平的差异无统计学意义。有研究［8］发现肺癌患者中血浆Hcy明显升高可能与以下机制有关：（1）恶性肿瘤细胞生长速度快，甲硫氨酸需求量增多归因于蛋白的合成和转甲基作用的增加，正常细胞有Hcy合成已满足甲硫氨酸需求。甲硫氨酸依赖的恶性肿瘤细胞的器官如肺、肾、乳腺等不能转换Hcy成甲硫氨酸，这导致Hcy的积累，而甲硫氨酸水平的下降，导致S-腺苷甲硫氨酸水平下降，改变DNA中胞嘧啶的甲基化，导致原癌基因激活，抑癌基因受到抑制，导致癌变。（2）Hcy代谢途径中的一些关键酶的相关位点呈现多态性，导致酶的活性异常，DNA甲基化异常，致使癌基因与抑癌基因的平衡被打破，促进肺癌的发生，如亚甲基四氢叶酸还原酶的 2 个位点 C677T［9］、A1298C［10］。（3）癌症患者叶酸水平降低，而足够的叶酸参与DNA的甲基化，抑制癌基因的表达。（4）Hcy本身对人体细胞的毒性是由于其高活性的内酯形式，其通过甲硫氨酰转移核糖核酸合成酶结合到蛋白，也可能与癌变有关。上述机制提示在临床工作中可对NSCLC患者补充一定量的叶酸。

另外，研究证实，恶性肿瘤的产生、发展、转移、复发等与血液高凝状态密切相关。D-dimer是在凝血过程中由交联纤维蛋白在纤溶酶水解作用下而产生的具有特异性的降解产物，是机体纤溶抗拒与高凝状态分子的标志物［11］。各种恶性肿瘤患者体内均可见血D-dimer浓度显著上升［12］。本资料显示，NSCLC患者体内的血浆D-dimer含量水平显著高于对照组，且NSCLC ⅢB～Ⅳ期组血浆D-dimer水平明显高于NSCLC Ⅰ～ⅢA组，差异有统计学意义，这表明NSCLC患者体内存在高凝状态，而且患者高凝状态参与了肿瘤浸润及转移等不良预后过程。这与较多国内外学者研究结果基本一致。

综上所述，Hcy与D-dimer在NSCLC患者外周血中明显升高，其水平的变化对肺癌的诊断有一定的价值，且D-dimer水平与NSCLC的分期密切相关。

［1］ Phillip D,Mitchell M,Andrew Rhodes,et al.Surviving sepsis campaign:international guideline for management of severe sepsis and septic shock.Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

［2］ Diao D,Zhu K,Wang Z,et al.Prognosis value of the D-dinner test in oesophageal cancer during the perioperative period.J Surg Oncol, 2013,108(1):34-41.

［3］ 梁彬.冠心病患者血清同型半胱氨酸与C-反应蛋白检测的临床价值研究.实验与检验医学,2014,32(5):588-589.

［4］ Naushad SM, reddy CA, Kumaraswmi K, et al. Impact of hyperhomocysteinemia on breast cancer initiation and progression:epigenetic perspective.Cell Biochem Biophys,2014,68(2):397-406.

［5］ Bilici A,Sonkaya A,Ercan S,et al.The changing of serum vitamin B12 and homocysteine levels gastrectomy in patients with gastric cancer:do they associate with clinicopathological factors?Tumour Biol,2015,36(2):823-828.

［6］ Tatekin D,Erturk K,Bozbey HU,et al.Plasma homocysteine,folate and vitamin B12 levels in patients with lung cancer.Exp Oncol,2015,37(3):218-222.

［7］ 黄慧.恶性肿瘤患者血清同型半胱氨酸的变化.中国卫生检验杂志,2012,22(5):1116-1119.

［8］ 周美文,高晓坤.胱抑素C及同型半胱氨酸在肺癌患者中的水平分析.Lab Med Clin,2016,13(19):2711-2713.

［9］ Zhang XD,Li YT,Yang SY,et al.Meta-analysis on MTHFR polymorphism and lung cancer susceptibility in East Asian populations.Biomed Rep,2013,1(3):440-446.

［10］ Arslan S,Karadayi S,Yildirim ME,et al.The association between methylene-tetrahydrofolate reductase gene polymorphism and lung cancer risk.Mol Biol Rep,2011,38(2):991-996.

［11］ 何阳,刘洪强,王赛博,等.血浆D-二聚体和纤维蛋白原测定评价中晚期肺癌患者介入治疗效果.现代肿瘤医学,2015,23(4):491-493.

［12］ 李静,姚加平,伏开新,等.肺癌患者血浆Fb、D-D和血清NSE检测的临床意义.放射免疫学杂志,2013,26(3):279-281.