侯建成，宋小幸，赵杰瑞，朱志华，刘 洋，魏雪苗，张 巍，*

(1.延边大学，吉林 延吉 133002；2.吉林医药学院，吉林 吉林 132013)

羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,HCTP)是珙桐科植物喜树的果实、叶提取的喜树碱进一步合成而得，属吲哚类生物碱，是一种很有前途的抗肿瘤药物。在同类抗肿瘤单体中抗肿瘤作用更强，毒性更小，在全球范围内得到了广泛的肯定评价[1]。药理实验研究显示，羟基喜树碱在体内外具有广泛的抗癌活性，其治疗作用的机制是通过稳定一个可切割的复合物来抑制DNA S期复制和RNA转录，从而靶向核酶拓扑异构酶Ⅰ[2]。羟基喜树碱可致使消化道反应和骨髓抑制。研究表明，通过联合用药可减小毒副作用并提高疗效，且联合用药可降低单一用药产生的耐药性[3]。羟基喜树碱与其他常用的抗肿瘤药物无交叉耐药，因此对耐药肿瘤有治疗作用。本文主要围绕羟基喜树碱联合用药的研究进展进行综述。

1 羟基喜树碱与铂类化合物联合应用

铂类化合物属细胞毒类药物，是作用于DNA化学结构的药物。其进入细胞后，分子中的氯被水解，形成活泼的带正电的水化分子，随之与DNA发生反应，形成DNA内两点或两链的交叉连接，进而抑制DNA复制和转录，抑制细胞有丝分裂[4]。羟基喜树碱与第一代、第二代、第三代铂类化合物均有联合应用的报道。洪光锦[5]将2年间收治的112例晚期胃癌患者作为实验对象，进行分组实验、对照组与观察组。晚期胃癌患者分别施以奥沙利铂治疗以及奥沙利铂+羟基喜树碱治疗。结果显示，对于施以奥沙利铂+羟基喜树碱治疗的晚期胃癌患者,患者治疗生存率有所提高，且降低了用药副反应发生率以及胃癌患者生活质量的优化,从而获得确切的晚期胃癌治疗效果。

2 羟基喜树碱与烷化剂联合应用

烷化剂是细胞周期非特异性药物，能杀伤静息期和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活力更强[6]。羟基喜树碱可与多种烷化剂进行联合应用。有研究表明[7]，羟基喜树碱联合环磷酰胺，27例患者治疗结果中，完全缓解2例(7.4%),部分缓解6例(22.2%),稳定14例(51.9%),进展5例(18.5%),有效率为29.6%(8/27),疾病控制率为81.5%(22/27)。此方案能够有效控制肿瘤进展,不良反应可以耐受。另一组[8]研究采用羟基喜树碱联合异环磷酰胺方案治疗，53例可评价疗效为:无完全缓解者,部分缓解6例,稳定21例,进展26例,总有效率为11.3%(6/53),临床受益率为50.9%(27/53)。羟基喜树碱与烷化剂的联合应用可以对铂类耐药的患者治疗有效，且不良反应可耐受,安全性高,患者可接受。

3 羟基喜树碱与抗肿瘤抗生素联合应用

抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，是一类对肿瘤细胞有杀灭作用的抗生素，属细胞周期非特异性药[9]。根据作用机理可分为两类[10]，一类是直接与DNA交叉结合，破坏DNA结构与功能，阻止DNA复制的抗生素，如丝裂霉素、博莱霉素等。一类是嵌入DNA中干扰模板功能，抑制RNA合成的抗生素，如放线菌素D、正定霉素、阿霉素等。近几年新开发的蒽环类抗肿瘤抗生素以阿霉素(多柔吡星)为代表，临床上主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、肺癌等实体瘤的治疗[11]。

张洪叶等[12]将46例Ⅳ期食管癌病人,采用羟基喜树碱+顺铂+平阳霉素方案，羟基喜树碱10 mg连续7 d;顺铂30 mg/m2,第1～3天应用;平阳霉素16 mg,第1.8天应用,21 d为1周期。结果完全缓解2例,部分缓解20例,稳定18例,进展6例,总有效率47.8%。结果显示，羟基喜树碱联合顺铂和平阳霉素对Ⅳ期食管癌疗效较好,毒副反应可以耐受。此外，羟基喜树碱与阿霉素的协同抗肿瘤的药物组合转化研究,也在为临床的可行方案开辟新的途径[13]。

4 羟基喜树碱与抗代谢类抗肿瘤药联合应用

抗代谢药是与正常代谢物或辅酶结构相似的化合物[14]，其主要作用系与合成正常代谢物所必需的酶相结合，从而干扰核酸的合成，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。有些抗代谢物具有反馈抑制作用，可阻断代谢物前体的合成。主要的抗代谢药有抗叶酸、抗嘌呤及抗嘧啶等，作用于细胞S期，且均属于细胞周期特异性药物。由于肿瘤组织与正常组织的代谢过程无明显质的差别，因此抗代谢药的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨髓、胃肠道黏膜、生殖系统和毛发等都有相当的毒性[15]。抗代谢药虽大多抑制细胞DNA的合成，但因其作用点不同，所以各抗代谢药之间一般无交叉耐药性。

骆莉萍等[16]应用羟基喜树碱联合5-氟尿嘧啶在膀胱癌化疗中具有强大的抗癌作用，且不增加不良反应的发生，能促进长期预后的改善，此联合用药是一种安全、有效的膀胱局部治疗方案。此外，还有雷替曲噻联合羟基喜树碱的治疗报道。联合用药治疗6例晚期结直肠癌患者,至少5例进行了2个周期化疗,可评价疗效。其中部分缓解1例,微效1例,稳定3例。结果显示，雷替曲噻联合羟基喜树碱和顺铂治疗晚期结直肠癌安全性好,值得进一步观察疗效[17]。

5 羟基喜树碱与其他抗肿瘤植物药联合应用

抗肿瘤植物药是从天然资源中寻找新型抗肿瘤活性物质。天然资源包括植物、动物、矿物、海洋生物和内源活性物质等。植物来源的抗肿瘤药物是目前临床上应用比较广泛的天然抗癌药物[18]。如拓扑异构酶抑制剂喜树碱类药物是当前国内外极其重视的抗癌药物，其中羟基喜树碱的临床效果较好，对头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌等都有疗效。紫杉醇为抗有丝分裂肿瘤药物，具有促进微管蛋白的凝聚和定微管作用[19]。榄香烯是我国具有自主知识产权的抗癌中药，可以抑制肿瘤生长，诱导分化凋亡，它不仅具有直接抗癌作用，还有免疫调节作用[20]。羟基喜树碱与同类抗肿瘤植物药亦有联合应用的报道。紫杉醇联合羟基喜树碱治疗晚期食道癌疗效确切，毒性反应可耐受，值得进一步临床应用和观察[21]。

6 羟基喜树碱与其他化合物(生物制剂)联合应用

6.1 羟基喜树碱与甘露聚糖肽联合应用

游炯等[22]应用羟基喜树碱与甘露聚糖肽联合治疗预防复发浅表性膀胱癌,与单一使用羟基喜树碱进行比较。结果显示甘露聚糖肽联合羟基喜树碱可显著降低患者白细胞介素-8水平,从而有效预防膀胱癌复发，效果优于羟基喜树碱单用，且降低了不良反应。

6.2 羟基喜树碱与口服乌苯美司联合应用

临床应用中选取110例中、高危非肌层浸润性膀胱癌患者,常规行经尿道膀胱肿瘤切除术。术后随机分为两组，试验组给予羟基喜树碱膀胱灌注联合口服乌苯美司，对照组单一给予羟基喜树碱膀胱灌注。随访结果发现，羟基喜树碱膀胱灌注联合口服乌苯美司预防中危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的疗效优于单独羟基喜树碱膀胱灌注，高危肿瘤复发率无明显统计学意义[23]。

此外，羟基喜树碱与黄酮类化合物、苦参素、沙培林、透明质酸钠、香菇多糖、蟾毒灵、恩格菲、雷替曲噻、干扰素、羟基脲、蛋白激酶C、姜黄素、和厚朴酚等药物的联合应用或相关联合机制的研究均有报道。非抗肿瘤药物亦可与羟基喜树碱联合应用。其多为免疫增强剂等辅助治疗肿瘤药物，增强羟基喜树碱的疗效且(或)降低药物带来的不良反应，亦或是与羟基喜树碱联合用药具有协同作用[24]。

7 羟基喜树碱与中药联合应用

武振峰等[25]应用苦参注射液联合羟基喜树碱治疗老年肺癌恶性胸腔积液。与单一使用羟基喜树碱进行对比，羟基喜树碱联合苦参注射液治疗老年肺癌恶性胸腔积液效果良好，同时可增加羟基喜树碱的治疗效果，有效改善患者的免疫功能。中药的作用为辅助羟基喜树碱的药物作用，增强治疗效果。羟基喜树碱可与多种中药进行联合应用，均有临床应用报道。如艾迪注射液联合含羟基喜树碱方案治疗中晚期非小细胞肺癌,华蟾素联合羟基喜树碱治疗晚期胃癌,扶正逐水方联合羟基喜树碱治疗恶性胸腔积液,羟基喜树碱联合中药苓桂术甘汤和葶苈大枣泻肺汤治疗恶性胸腔积液,口服癌清软肝煎合肝动脉插管局部灌注羟基喜树碱治疗原发性肝癌,羟基喜树碱和博尔宁预防膀胱癌复发等。此外，还有参麦注射液联合羟基喜树碱的作用机制研究，为羟基喜树碱联合中药的临床应用提供理论依据。

8 羟基喜树碱联合应用成型方案

羟基喜树碱与多种抗肿瘤药物的联合应用，多种形式的组合被广泛应用，并形成疗效肯定、毒副作用小的治疗方案，方案的结合采用羟基喜树碱、铂类化合物、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙等3种以上药物进行联合用药。HLOF方案为羟基喜树碱、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的联合用药，在治疗晚期胃癌、大肠癌的临床应用上均有报道[26]；FPH方案为应用顺铂、氟尿嘧啶、羟基喜树碱的联合用药，应用在治疗晚期鼻咽癌[27]；FDH方案由甲酰四氢叶酸钙、较小剂量氟尿嘧啶与顺铂联合羟基喜树碱组成，治疗中、晚期胃癌的效果较佳[28]；应用ELFH方案治疗老年人晚期胃癌，采用羟基喜树碱、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合用药[29]；HLF方案为羟基喜树碱联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶，治疗消化道癌症[30]，其治疗进展期结直肠癌与OLF方案(草酸铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶)疗效相似[31]。

9 结 语

近年来，联合用药已逐步成为治疗肿瘤的研究与应用趋势。采用单一药物治疗不可能无限增加药量为提高治疗效果，否则带来的定是不良反应的增加。联合用药可以通过发挥药物的协同作用和(或)辅助作用以达到减毒增效的目的。羟基喜树碱作为源于中药单体成分而开发成药的成功典范，是临床上治疗肿瘤的重要药物之一，临床联合用药治疗头颈部癌、食管癌、胃癌、肠道癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤等。羟基喜树碱单体使用治疗肿瘤在同类药物种的毒副作用较低，但还会致使消化道反应和骨髓抑制等不良反应。联合用药可降低相应的毒副作用，并稳定治疗效果，值得进一步的实验研究及临床实验及应用。

抗肿瘤药物的研究与开发涉及到分子生物学、药理学、病理学等诸多学科的知识与技术，跨学科的合作尤为重要。单体药物的机制研究还在发展，在能量代谢、电生理[32]方面均有所进步。同时，联合用药方案的优化，在联合用药的剂量、联合用药机制的研究、给药方案的改善等方面进行研究，优化现有方案、创新可能方案来提高疗效、减轻或消除药物的不良反应，最大限度地为患者提高生存质量。医学研究工作者还需在该领域做出更多的探索。