黄 健，姜小凡，叶莉斯 综述,林冬静，田洪艳审校

(吉林医药学院:1.2015级临床教改班,2.2016级临床教改班,3.组胚教研室,吉林 吉林 132013)

线粒体在细胞内表现为一个高度动态的细胞器，通过不断地分裂与融合来保持线粒体稳态，即线粒体动力学。线粒体与线粒体互相紧密连接，呈网状，称为线粒体网[1]。线粒体不只是细胞内的主要产能细胞器，还能调节活性氧的生成,自由基的产生,通过细胞氧化应激引起外周组织胰岛素抵抗[2]。

1 线粒体动力学分子机制

1.1 线粒体融合

首先，相邻2个线粒体找到融合的最佳位点，然后进行外膜融合，这依赖位于线粒体外膜上的线粒体外膜融合蛋白1(Mitochondria 1，Mfn1)和Mfn2。由于Mfn1/2位于线粒体外膜，跨膜区面向胞质，Mfn2上疏水区2(hydrophobic region 2，HR2)介导相邻2个线粒体外膜上的Mfn1/2相互连接形成同源二聚体和异源二聚体，Mfn1/2上的GTP 酶结构域调整HR2的结构，最终使线粒体的外膜融合。值得注意的是Mfn1的GTP酶水解活性远大于Mfn2，是否提示Mfn1的融合功能强于Mfn2。位于线粒体内膜的视神经萎缩蛋白(optic atrophy 1，OPA1)则参与了线粒体内膜的融合、线粒体嵴的形成和线粒体的能量代谢，并且OPA1在线粒体融合的作用中依赖Mfn1，Mfn2依赖OPA1[3]。

1.2 线粒体分裂

首先线粒体外膜分子线粒体分裂蛋白1(mitofission 1，Fis1)上的TRP介导胞浆中动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)转位至线粒体外膜，Drp1在线粒体分裂位点聚集形成“套锁”结构后与Fis1结合并形成复合体，并通过水解GTP改变分子间的距离或角度，逐渐压缩直至线粒体断裂，产生两个独立的线粒体[4]。当线粒体分裂完成后Drp1磷酸化脱落至胞质中。研究发现，与G蛋白偶联的细胞信号转导途径上游调控蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA) 或钙调神经磷酸酶(calcineurin，CaN) 可被其邻近的支架招募，PKA通过磷酸化Drp1 656位丝氨酸残基介导Drp1磷酸化后从外膜转位至胞浆，然后降解失活。CaN功能相反，通过使该位点去磷酸化来维持 Drp1的分裂功能[5-6]。

2 线粒体动力学与疾病

2.1 线粒体动力学与糖尿病

线粒体动力学紊乱引起胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，从而诱发糖尿病。通过线粒体动力学失衡使细胞内线粒体氧化磷酸化水平下降，质子外流，线粒体膜电位下降，活性氧生成增加,此时细胞处于氧化应激状态。应激反应导致的致炎作用使得胰岛素信号通路的敏感性降低[7]。主要有以下两种途径：第一种是Mfn2的表达水平影响胰岛素信号通路[8]，有研究发现在肝中Mfn2表达水平低的个体更易于出现胰岛素抵抗[9]。第二种是Drp1的表达水平影响胰岛素抵抗，有研究发现在高胰岛素血症小鼠模型中，线粒体Drp1含量明显增加。据报道抑制线粒体分裂可以改善肥胖引起的骨骼肌胰岛素抵抗。

通过对糖尿病或糖耐量减退者进行肌活检发现,肌细胞内线粒体缺失明显高于非糖尿病患者，并且缺失数量多，大小类型不同。对糖尿病患者的骨骼肌进行检查后发现线粒体氧化磷酸化水平降低[10]。电镜下观察糖尿病及肥胖患者的胰岛β细胞线粒体形态，发现其线粒体形态学异常，表现为线粒体呈碎片状,线粒体嵴形态破坏,体积、数目明显低于正常人。这更加直观体现了在胰岛素抵抗状态下，线粒体分裂融合动力学失衡[7]。这可能是由于线粒体分裂增加或融合降低引起的线粒体碎片化。所以线粒体动力学与糖尿病的发生发展有着紧密联系。因此推测在任何情况下引起的线粒体动力学失衡均可导致β细胞功能障碍，表现为胰岛素分泌减少、β细胞衰竭，最终β细胞凋亡诱发糖尿病发生。所以调节Mfn2、Opa1等相关线粒体动力学蛋白来维持线粒体动力学的平衡,是改善胰岛β细胞功能的有效途径之一。

2.2 线粒体动力学与心血管系统

当血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)受到氧化应激刺激时，VEC线粒体形态学异常，表现为线粒体分裂增加、线粒体结构异常、线粒体活性氧产生增加、自由基增多、氧化磷酸化水平降低和VEC功能障碍。有研究发现干扰线粒体分裂作用与心肌缺血/再灌注损伤有关。在心肌缺血/再灌注损伤的动物模型中，抑制心肌细胞Drp1表达减少心肌梗死面积从而起到保护心肌的作用[11]。据报道在心衰中Mfn2及Drp1表达发生了显著性降低。通过干预线粒体融合与分裂相关蛋白影响线粒体动力学，进而破坏VEC正常生理功能，诱导许多心血管疾病的产生[12]。

2.3 线粒体动力学与炎症

线粒体动力学失衡导致线粒体内活性氧产生增加，活性氧具有诱导Drp1活化使线粒体碎片化的作用，而加入活性氧清除剂后则可以阻止这一过程。最近研究发现在小神经胶质细胞中加入动力学相关蛋白1抑制剂Mdivi-1或敲除 Drp1后抑制活性氧产生[13]，提示Drp1影响活性氧的生成。此外活性氧还可以导致OPA1同工型和细胞色素C从线粒体中释放至细胞质，细胞凋亡减少，线粒体和细胞形态稳定性增加[14-15]。在非酒精性脂肪肝细胞上进行Mfn2基因转染后发现细胞内活性氧产生降低和氧化磷酸化水平增加[16]。因此推测Mfn2影响活性氧的生成。有研究[17]发现白介素-6(interleukin6，IL-6)通过上调Fis1表达和下调PGC-1ɑ来减少线粒体Mfn2蛋白的表达使得线粒体动力学平衡偏向分裂。研究[18]发现人肺腺癌A549细胞在IL-8作用下迁移率增加，促进Mfn蛋白表达水平增加，Drp1表达略增加，OPA1表达水平下降，而OPA1影响线粒体内膜融合，出现线粒体自噬现象。据报道[19]在肿瘤坏死因子ɑ(tumor necrosis factor ɑ，TNF-ɑ)的作用下的脂肪细胞3T3-L1，线粒体形态异常，Mfn2增加，Drp1显著增加。然而，有研究发现在胰岛β细胞中TNF-ɑ可以激活核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)，激活后的NF-KB使OPA1表达增加，促进线粒体的融合，提高线粒体氧化磷酸化水平，ATP生成增加，从而满足线粒体融合的能量需求[20-21]。为避免线粒体总量减少达到临界，TNF-α-NF-κB-OPA1 途径是显著必要的，通过增加融合蛋白和增进线粒体脊结构，呼吸链的高效来再平衡系统

3 总结与展望

线粒体动力学参与了细胞内能量代谢、线粒体形态学、自噬、凋亡等许多生理过程。虽然有大量关于线粒体动力学在疾病中的作用机制的研究，但受限于疾病本身的机制不明和线粒体动力学的研究局限性，还需要进一步深入研究去验证。