张培培，黄榕

（1.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；2.新疆维吾尔自治区人民医院干部保健中心三病区，新疆乌鲁木齐 830000）

大量流行病学研究显示，2型糖尿病（T2DM）是心血管疾病的独立危险因素。有研究发现［1］，高血糖与心脏功能密切相关，在糖尿病前期（糖耐量异常和空腹血糖受损期）就已出现心肌舒张功能的损害。而常规超声心动图所测指标到糖尿病晚期（15年以上）才明显表现出来，许多患者在糖耐量异常至出现糖尿病症状这一期间（4～7年）内错过了这一早期诊断和治疗时机，以至病程晚期引起严重的心血管并发症［2］。经传统的吸氧、降糖、强心利尿、扩血管等常规治疗往往效果不佳，病死率高。曲美他嗪（TMZ）是一种调节心肌能量代谢的药物，在慢性心衰、冠心病、糖尿病合并冠心病心功能障碍中具有较好的疗效。但对于10年以上T2DM患者的心功能保护作用临床研究较少。本文通过观察比较TMZ辅助治疗10年以上T2DM合并心功能障碍患者的心功能疗效，为TMZ提供更多的临床证据，使更多患者从代谢治疗中获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按纳入、排除标准选取2013年1月—2015年12月在新疆维吾尔自治区人民医院干保二科及内分泌科连续入院的糖尿病（病程≥10年）合并心功能不全患者160例，按随机、对照、单盲原则分为对照组和观察组（TMZ组），各80例。本研究符合新疆维吾尔自治区人民医院医学伦理委员会所制定的伦理学标准并得到该委员会的批准，入选患者或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 （1）T2DM诊断符合2013年中华医学会糖尿病学分会《糖尿病诊断和分类标准》［3］并且病程≥10年；（2）心力衰竭及心功能分级诊断标准符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》诊断标准［4］。

1.2.2 排除标准 （1）经检查证实为冠心病急性心肌梗死；（2）急性心功能衰竭；（3）严重肝肾功能不全；（4）严重心律失常；（5）重度高血压（≥180／110 mmHg）；（6）过敏体质或对TMZ过敏者等。

1.2.3 治疗方法 对照组采用常规治疗，如抗血小板药、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂等，根据患者情况应用口服降糖药或胰岛素；观察组在上述常规治疗的基础上加用TMZ［施维雅（天津）制药有限公司生产］20 mg，3次／天，疗程16周。观察并比较治疗前、后两组患者的美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级、6分钟步行距离（6MWD）、血浆脑钠肽（BNP）水平、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期容积（LVEDD）、左室收缩末期容积（LVESD）、空腹血糖（FBG）及糖化血红蛋白（HbA1C）等。

1.3 观察指标 （1）心功能疗效标准：按NYHA心功能分级进行评定。显效：治疗16周后患者心功能改善在II级以上；有效：患者心功能改善在I级；无效：患者心功能未得到改善，甚至加重；（2）6MWD：在指定6 min内记录治疗前、后步行的最大距离；（3）血浆BNP：应用酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒检测患者治疗前、16周后的BNP水平；（4）超声心动图：于治疗前、16周后分别对患者经二维超声心动图检测 LVEF、LVEDD、LVESD等；（5）血糖指标：FBG、HbA1C。

表1 两组患者基本资料和药物（n＝80）

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS17.0软件包进行分析，符合正态分布的计量资料采用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，不符合正态分布的同组治疗前后比较采用Wilcoxon检验；计数资料用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 包括合并高血压、冠心病、糖尿病心肌病及最初和16周后药物服用情况，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗16周后心功能疗效比较 经治疗后，观察组心功能改善总有效率为81%，高于对照组66%，差异有统计学意义（χ2＝4.272，P＜0.05）。见表2。

表2 治疗后两组患者心功能疗效比较

2.3 两组患者治疗前、后血浆BNP水平、6MWD及超声心动图相关指标比较 治疗16周后：6MWD、LVEF均高于治疗前，BNP、LVEDD、LVESD均较治疗前下降，且观察组较对照组改善明显（P均＜0.05），均差异有统计学意义。见表3。

2.4 两组治疗16周后血糖比较 治疗前两组患者血糖比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组FBG、HbA1C明显下降（均 P＜0.05），差异有统计学意义。见表4。

表4 16周后两组患者空腹血糖、糖化血红蛋白比较／x±s

2.5 不良反应比较 治疗期间和治疗16周后两组患者均未出现严重的不良反应发生及明显的肝肾功能损害，对所服用的药物均具有较好的耐受性，除个别患者因干咳将ACEI换用ARB类外，均未出现需要停药的严重不良反应。其中，在治疗16周后因个人原因有9例失访，观察组6例（8%），对照组3例（4%），两组失访率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

T2DM患者由于胰岛素抵抗及分泌不足导致糖脂代谢障碍，使循环中游离脂肪酸（FFA）增加以及FFA氧化调控变化使葡萄糖氧化限速酶-丙酮酸脱氢酶活性显著下降，使心肌细胞内发生突出的能量代谢变化，即脂肪酸氧化增加，葡萄糖氧化降低，进而增加并加重心衰风险［5-6］。因为：（1）脂肪酸氧化产生的ATP比葡萄糖氧化需要更多的氧；（2）低葡萄糖氧化增加乳酸盐和H＋产生。并且能量代谢障碍使糖酵解和氧化偶联失调，致使心肌细胞内H＋、Ca2＋超载，引起细胞酸中毒和损害，同时耗氧量增加也可以引起心肌收缩力下降。

表3 治疗前后两组患者相关指标比较／x±s

国外多项研究［7-8］发现，TMZ对伴有慢性心肌缺血的DM患者改善左心室收缩功能的效果更显著。一项随访2年的随机双盲对照试验［9］表明，对于多支血管病变合并T2DM的高龄患者，在进行药物洗脱支架置入术后，加用TMZ能降低再发心绞痛的概率，并改善左心室结构和功能。本文通过与常规治疗方法比较，联合TMZ也能使T2DM患者NYHA心功能分级进一步降低（χ2＝4.272，P＜0.05）。两组治疗后6MWD、LVEF均较治疗前提高（P＜0.05），且观察组较对照组提高明显（均P＜0.05），其可能原因：（1）TMZ改善心肌能量物质代谢，利用有限的氧，产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能；（2）TMZ减轻细胞内酸中毒，增加线粒体活性，减少钙超载，抑制中性粒细胞聚集，从而起到保护心肌细胞的作用［10］；（3）TMZ对骨骼肌的完整性具有保护作用［11］。两组治疗后血浆 BNP水平、LVEDD、LVESD均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组较对照组下降明显（P＜0.05），均差异有统计学意义。与多项研究结果一致［7-9］。TMZ通过纠正心肌能量代谢紊乱同时增强胰岛素敏感性及血糖稳定性，提高DCM患者的心功能［12］。胰岛素抵抗（IR）和高血糖导致血管收缩促使分裂原活化蛋白激酶（PKC）含量升高从而诱发内皮素-1（ET-1）产生增多引起内皮功能受损，从而阻碍了胰岛素介导的葡萄糖吸收和利用，反过来又加重了IR和高血糖［13-14］。TMZ除了改善心功能外，同时减ET-1的释放［15］而改善血管内皮功能［16］，减轻胰岛素抵抗。该研究发现，治疗16周后，观察组较对照组FBG、HbAIC明显下降（P＜0.05），差异有统计学意义。所以TMZ降低ET-1水平可能与改善血糖代谢有一定关系。由此说明在常规降糖治疗基础上TMZ对血糖有协同优化作用。而且良好的血糖控制可减少高血糖对心肌的毒性作用而改善心功能，早期应用效果更佳。

综上所述，在给予降糖、抗心力衰竭等常规治疗基础上加用TMZ治疗T2DM（病程≥10年）合并心功能不全的患者，除改善心功能外，也可优化血糖代谢，提高患者生活质量，且作用安全。但由于本研究采用单盲原则，受多种混杂因素及失访率影响，并且在纳入对象时选取了10年以上T2DM患者，随访时间为16周，样本量小，以上结果仍需长期大规模的随机双盲临床研究进一步证实。

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