关红 胡鹏 吕允凤 吴传松

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

医疗器械注册审评审批是产品上市前的关键步骤，注册审评过程中，审评机构与管理相对人的良好沟通有助于审评人员充分了解产品特性，也有助于企业准确理解审评要求，加速产品上市。2017年10月中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制，受理药物临床试验和需审批的医疗器械临床试验申请前，审评机构应与注册申请人进行会议沟通，提出意见建议。本文将美国和欧盟医疗器械审评机构在审评过程中的沟通交流机制对比研究如下。

1.审评过程中沟通机制

1.1 美国食品药品监督管理局

2014年2 月正式发布了《医疗器械提交的反馈申请：预提交程序及与食品药品管理局工作人员会谈指导原则》[1]，将申请人对FDA提出的各种沟通反馈请求统称为Q-Submissions或Q-Subs，鼓励生产企业与CDRH在审评审批的各个环节、各流程上开展沟通交流。Q-Subs包括正式提交申报资料前的资料预提交（pre-sub）、信息报告会、研究风险确定会议、早期正式合作会议（即协议和决定会议）；以及审评过程中的提交资料问题分析会和上市前审批（PMA）100天会议，同时在整个审评过程中审评人员可持续通过电话、传真、邮件等非正式方式与申请人沟通。此外，如果申请人对审评结果不满意，还可以通过监督审评、请愿、听证会的方式向CDRH和FDA提出上诉。FDA沟通交流基本情况如下。

1.1.1 预提交（pre-sub）程序

前身来自于Pre-IDE程序，但是适用范围更广，如在产品开发过程中，进行临床、非临床、分析性研究前或提交IDE、IND、PMA之前，都可由申请人自愿发起预提交申请。某些组合类产品如药械组合产品，即使其主体并非医疗器械，企业仍可向CDRH申请预提交。这项程序旨在为医疗器械提供一个从概念到市场的高效路径，推动FDA新医疗器械的审评审批。预提交要求与其他上市前提交资料格式类似，分配编号后分给审评人员。

1.1.2 信息报告会

申请人可以申请召开与FDA共享信息而非获得预期反馈为目的的会议。这类信息报告会适用于：该申请人在接下来的6～12个月内有多次注册申请计划，报告会向FDA提供关于器械开发情况的概述；或者使审核团队了解新器械以及其与已上市产品之间在技术方面的显著差异。信息报告会的目的在于让审评员了解更多产品相关信息，有助于使审评员，尤其是新入职审评员预先熟悉情况，并能协助科室为即将提交资料及早进行资源规划。

1.1.3 早期正式合作会议

在经FDAMA的修订后，FD&C法案规定了两种早期正式合作会议：确定会议和协议会议[2]。决策会议适用于PMA或PDP申请前，由会议确定是否需要临床研究及具体的研究方式；协议会议适用于510（k）申请前，由会议确定包括临床方案在内的关键技术指标。

与其他器械开发过程中的各种非正式沟通不同，这两种会议是具有约束力的正式合作会议，其旨在促进FDA和申请人之间的互动，并为需要开展临床研究以支持市场营销的器械的测试和开发提供明确的方向，以便申请人可以根据会议结果有效地规划研究。

1.1.4 提交资料问题分析会

在审评过程中，申请人可以请求召开提交资料问题分析会以讨论企业需补充提交的资料，沟通方式包括实质性沟通（Substantive Interaction）和交互式审核（Interactive Review）[3]。审评员在完成对注册资料的审核后，根据资料的缺陷程度和性质，与企业进行实质性沟通：如注册资料的缺陷容易解决，则审评计时不停止，企业可继续通过交互式审核的方式与FDA协商解决；如注册资料的缺陷较为严重，则FDA暂缓申请资料。在实质性沟通前后都可进行交互式审核：交互式审核是以非正式沟通来提高FDA对上市前申请资料审核和评估的效率和及时性，具体形式包括电话、传真、邮件，旨在使FDA将审评问题清晰明确地传达给申请人，减少审评时间。

1.1.5 100天会议

审评人员应在一项PMA申请归档后，不迟于100天的时间内约见一位PMA申请人，对审评中遇到的问题与其进行沟通[4]。100天会议结束后，审评人员可继续通过电话、传真、电话会议等非正式方式与申请人持续沟通直至审评结束。

1.1.6 其他咨询平台

除了Pre-Sub程序和上述沟通形式以外，行业还可以通过许多其他方式获得FDA的反馈，其中包括CDRH器械咨询网站、CDRH、CDRH的小型制造商、国际组织和消费者援助部门、CBER的制造商援助和技术培训处，以及相关的指南文件。FDA不会提供（面对面的）培训，但有一些公司或协会组织会提供相关课程，比如PMA递交，510（k）递交等。课程的主讲人包括了行业专家和来自FDA的专家。

1.1.7 费用问题

与我国情况类似，FDA除了资料提交部分收取费用外，对各类沟通咨询会议并不收费。对于顾问审评员对注册资料提供的技术支持也由FDA负责支付报酬，而并不需申请人买单。

1.2 欧盟公告机构

欧盟在多国拥有不同的公告机构，而不同的公告机构对于审评过程中的沟通有不同的运作模式，这一点在新法规中并未做过多规定。通过对欧盟公告机构如南德的了解，审评过程中咨询工作比较开放，咨询平台、电子邮件、电话、会议都可进行。其中技术会议等是需要审评员付出较多时间和精力的沟通形式，需要申请人向公告机构缴纳一定的费用。与FDA相同，欧盟公告机构也提供预提交服务，南德等机构还提供不定期的专题研讨会。

值得一提的是，欧盟2017年5月发布的医疗器械法规（MDR，U 2017/745）和体外诊断医疗器械法规（IVDR，U 2017/746）中对于Ⅲ类和特定的Ⅱb类器械，制造商在其临床评估和/或调查之前，可自愿就其临床开发策略和临床研究提案咨询专家小组[5]。欧盟委员会要求制造商向专家小组及专家实验室提供的咨询支付费用。

2.对比研究

通过对美国、欧盟、中国法规和指导原则进行了解，各国在审评过程中分别提供了咨询平台、电话、传真、邮件、信函、会议等不同的咨询沟通形式，在审评之外也都提供了定期或不定期的专题培训。针对注册申报前的咨询，美国和欧盟都提供了各种沟通渠道，如预提交程序、信息报告会、早期的正式合作会议等，虽然注册申报前沟通需要消耗大量的精力和时间，但可以将关键问题解决在申报之前，减少了审评环节的压力，也有利于创新技术的发展与优化，节约企业的研发成本、注册成本和时间成本；在产品技术审评过程中，美国和欧盟也鼓励企业进行非正式沟通，如电话、邮件、传真、非正式会议等形式。此外，中国和美国对企业咨询基本都不收额外费用，而欧盟公告机构虽然也提供了各种咨询服务，但对于需要审评人员付出一定时间和精力的咨询活动如技术会议等都会计时收费。

3.对我国医疗器械审评审批工作的启示

3.1 继续完善注册申请后沟通交流机制

良好的沟通有利于审评人员充分了解产品特性，也有助于企业准确理解审评要求，使申报企业少走弯路，加速产品上市。虽然多重沟通形式将占用审评人员大量的时间精力，且我国审评人员不足也一定程度上制约了沟通交流机制的完善和健全，但是从长远来看，良好的沟通对审评和注册申报人双方都利大于弊。因此，在现有的政策下，建议继续完善注册申报后的沟通交流机制如增加咨询平台，延长咨询时间等。

3.2 加快研究注册申请前沟通交流机制

目前，我国对于技术审评前的会议沟通形式目前主要体现在创新产品申报中，主要形式为通过预约进行面对面公开咨询，但对于一般类产品，尚无注册前申请模式。FDA认为，Pre-IDE程序一直是医疗器械申请人和FDA成功沟通的基础，随着时间的推移，Pre-IDE程序已进化成包含PMA申请、HDE申请、重新审核和510（k）提交资料反馈以及解决关于临床研究问题的Pre-Sub（预提交）程序。基于我国对创新产品实行注册前沟通收到的良好效果，同时借鉴欧美等国经验，笔者建议我国在现有的注册申报后沟通交流机制上，加快探索和完善符合我国国情的注册申请前沟通机制，以创新产品的试行路径为模版，以点带面，逐步推广至常规产品，为企业提供从概念到市场的高效路径，将困扰产品研发和临床试验的问题解决在申报之前。

[1]U.S.Food and Drug Administration.Requests for Feedback on Medical Device Submissions:The Pre-Submission Program and Meetings with Food and Drug Administration Staff[R/OL].2014-02-18.

[2]U.S.Food and Drug Administration.Early Collaboration Meetings Under the FDA Modernization Act(FDAMA);Final Guidance for Industry and for CDRH Staff[R/OL].2013-05-08.http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments /ucm073604.htm.

[3]U.S.Food and Drug Administration.Types of Communication During the Review of Medical Device Submissions[R/OL].2014-04-04.https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm341918.htm.

[4]U.S.Food and Drug Administration.Guidance on PMA Interactive Procedures for Day-100 Meetings and Subsequent Deficiencies –for Use by CDRH and Industry[R/OL].1998-02-19.https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm080190.htm.

[5]Regulation (EU) 2017/745 of the European Parliament[Z].Offcial Journal of the European Union,2017.