张忠武+林璋+王世红

【摘要】 目的：研究高龄稳定性冠心病患者阿司匹林抵抗发生率，并分析阿司匹林抵抗发生的影响因素。方法：选取2012年1月-2013年6月笔者所在医院收治的239例高龄稳定性冠心病患者，采用血栓弹力图（thrombelastography，TEG）测定花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的血小板抑制率，根据结果分为阿司匹林抵抗（AR）组和阿司匹林敏感（AS）组；检测血生化、空腹血糖、氨基末端脑钠肽前体（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胱抑素C等指标。结果：高龄合并冠心病患者AR的发生率为38.50%，与AS组比较，AR组肌酐、胱抑素C、NT-proBNP、空腹血糖、HbA1c水平均升高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析显示，胱抑素C、HbA1c是AR发生的独立危险因素。结论：高龄稳定性冠心病患者AR发生率高，肾功能不全及血糖控制不良可能是AR发生的主要影响因素。

【关键词】 高龄； 稳定性冠心病； 阿司匹林抵抗； 血栓弹力图； 危险因素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.023 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）35-0047-03

【Abstract】 Objective：To study the prevalence of aspirin resistance in elderly patients with the stable coronary artery disease and to analyze the influencing factors of aspirin resistance.Method：From January 2012 to June 2013，a total of 239 elderly patients with stable coronary artery disease admitted in our hospital were enrolled.According to the platelet inhibition rate of arachidonic acid（AA） by using thrombelastograph，patients were divided into two groups，aspirin-resistant group and aspirin-sensitivity group.The blood biochemical，glucose，NT-proBNP，HbA1c，cystatin C were measured.Result：The incidence of AR in elderly patients with coronary heart disease was 38.50%.Creatinine，cystatin C，NT-proBNP，fasting blood glucose，HbA1c levels in AR group were significantly higher than those in AS group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Logistic regression analysis suggested that HbA1c and cystatin C levels were independent risk factors for AR.Conclusion：The prevalence of aspirin resistance in elderly patients with the stable coronary artery disease is high.Renal insufficiency and higher blood glucose are risk factors for aspirin resistance.

【Key words】 Advanced age； Stable coronary artery disease； Aspirin resistance； Thrombelastograph； Risk factors

First-authors address：Fujian Provincial Geriatric Hospital，Fuzhou 350003，China

隨着我国人口老龄化趋势，80岁以上高龄人口已高达2300万[1]。中国心血管病报告2016显示，目前我国冠心病患病人数1100万[2]，其中高龄患者日益增多[3]。抗血小板药物目前仍是稳定性冠心病患者的基础治疗药物，其中以阿司匹林应用最为广泛。然而在规范口服治疗剂量的阿司匹林情况下，仍然有一定比例确诊了心血管病或合并高危因素的患者发生了心血管事件，即阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）。Ibrahim等[4]研究发现AR与年龄相关，考虑年龄增长阿司匹林的生物利用度下降有关。而另一方面，高龄患者口服阿司匹林出血风险增加，目前尚无稳定性冠心病患者根据年龄不同给予不同剂量阿司匹林的建议[5]，因此准确识别AR人群并纠正其影响因素，对临床治疗有重大意义。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）可以模拟人体内凝血，同时进行连续检测获得各项凝血指标。其中血小板图计算的血小板抑制率，可以准确反映阿司匹林对血小板的抑制效果。目前国内对80岁以上高龄冠心病患者AR的发生率及影响因素研究较少，本研究旨在通过TEG检测高龄稳定性冠心病患者对阿司匹林的治疗反应，观察分析AR发生率及可能的影响因素。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月-2013年6月笔者所在医院收治的高龄冠心病患者239例。纳入标准：（1）冠心病诊断符合2016年《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》诊断标准[6]；（2）年龄≥80岁；（3）口服阿司匹林（拜阿司匹林，

100 mg/d）大于1个月。排除标准：（1）有阿司匹林过敏史；（2）同时服用其他抗血小板药物；（3）血小板计数大于400×109/L或小于100×109/L；（4）严重肝肾功能不全；（5）合并出血性疾病或存在严重出血倾向。所有患者空腹抽取静脉血后立即送检行TEG检测（Haemoscope型血栓弹力图仪及配套试剂，美国唯美公司），根据血小板抑制率分为两组，阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）组92例：花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的血小板抑制率<50%[7]；阿司匹林敏感（Aspirin sensitivity，AS）组147例：AA诱导的血小板抑制率≥50%。

1.2 方法

收集人口统计学特征，包括年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史等，测身高、体重，空腹抽取静脉血送检血常规、空腹血糖、肝肾功能、胱抑素C、氨基末端脑钠肽前体（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、凝血功能等。

1.3 统计学处理

使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验；多因素回歸分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AR组与AS组患者基线资料比较

239例患者AA诱导的血小板抑制率11.5%～100%，平均（57.44±20.20）%，92例血小板抑制率<50%，AR发生率38.50%；糖尿病患者97例，糖尿病发病率为40.59%。与AS组比较，AR组NT-proBNP、肌酐、胱抑素C、空腹血糖、HbA1c水平均高，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 危险因素Logistic回归分析

Logistic回归分析调整了年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、BMI、收缩压、血小板计数、D-二聚体、尿蛋白、空腹血糖等因素后显示，胱抑素C、HbA1c是高龄稳定性冠心病患者AR发生的独立危险因素，见表2。

3 讨论

目前AR的检测方法国际上尚无统一标准，其中以比浊法血小板聚集试验较为广大研究者所认可，但限于其检测过程费时、费力且重复性差而难以推广[8]。血栓弹力图可以对凝血及纤溶过程的各项指标进行全面动态监测，较准确地反应血小板功能，结果稳定，重复性佳。

阿司匹林是目前治疗动脉血栓疾病的基石，AR导致冠心病患者后期心血管事件风险增高。Krasopoulos等[9]发现实验室检查确诊AR的患者其心血管事件风险明显高于非AR患者，提示实验室阿司匹林抵抗与临床阿司匹林抵抗具有一致性。

目前推测AR的机制主要包括：药代动力学效应、血小板反应性增加、COX-1活性升高、基因多态性、药物相互作用、合并临床危险因素、机体病理状态等，任何一个因素都有可能导致AR发生[10]。本研究纳入人群均为高龄患者，阿司匹林的生物利用度低[4]，合并高血压、糖尿病等心血管危险因素比例高，同时可能需联合服用他汀、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、质子泵抑制剂及降糖药等，而上述药物均有可能降低阿司匹林的抗血小板作用。上述因素导致本研究TEG检测的AR发生率高达38.50%，高于多数国内外报道的5.5%～33.0%。有研究发现女性AR发生率高于男性，吸烟、肥胖也是引起AR的重要原因之一，本研究未发现AR组及AS组在性别、吸烟比例及体重指数上存在差异。

糖尿病是冠心病的等危症，2006年“中国心脏调查”显示，冠心病患者糖尿病发病率高达52.9%，糖耐量异常发生率24.0%。有研究显示糖尿病患者AR发生率明显高于非糖尿病患者[11]。本研究中老年稳定性冠心病患者糖尿病发病率40.59%，AR组空腹血糖、糖化血红蛋白水平均高于AS组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；Logistic回归分析显示糖化血红蛋白是AR的独立危险因素，提示高血糖在患者AR的发生中发挥了重要作用。其机制可能是高血糖会增加血小板糖基化复合物水平，抑制了阿司匹林与COX-1的乙酰化，阿司匹林作用下降[12]；同时高血糖可以阻断NO/cGMP/cGMP蛋白激酶通路的激活，血小板聚集率升高，导致AR发生。因此，高龄冠心病合并糖尿病患者，积极控制血糖水平有助于改善阿司匹林抵抗，提高抗血小板疗效。

Blann等[13]研究发现，肾功能不全患者AR发生率是肾功能正常患者的2倍，而终末期肾衰患者是肾功能不全早期患者的2倍。其机制可能是肾功能不全时，体内微炎症及氧化应激水平升高，导致血小板其他活化途径增加，而阿司匹林仅能阻断COX-1活化途径，最终AR发生。本研究中，AR组肌酐及胱抑素C水平均高于AS组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；Logistic回归分析提示胱抑素C是AR发生的独立危险因素。胱抑素C是反映肾小球滤过功能的敏感指标，其稳定性优于血清肌酐。应用胱抑素C可以准确识别合并肾功能下降的人群，通过积极改善肾功能治疗，也是降低高龄冠心病患者AR发生率的有效手段之一。

综上所述，阿司匹林抵抗是多机制参与的，其预防也受许多因素影响。实验室阿司匹林抵抗并不完全等同于临床阿司匹林抵抗，但两者之间有较强相关性。应用TEG筛查出AR人群，通过控制各种危险因素，必要时改用或联用其他抗血小板药物，实施个体化治疗，可以有效降低心血管事件发生率，改善临床预后及生活质量。endprint

参考文献

[1]中国老年医学学会高血压分会.高龄老年人血压管理中国专家共识[J].中国心血管杂志，2015，20（6）：401-409.

[2]陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2016》概要[J].中国循环杂志，2017，32（6）：401-409，521-530.

[3]张啸飞，胡大一，丁荣晶，等.中国心脑血管疾病死亡现况及流行趋势[J].中华心血管病杂志，2012，40（3）：179-187.

[4] Ibrahim O，Maskon O，Noor D，et al.Aspirin resistance in patients with acute coronary events：risk factors and prevalence as determined by whole blood multiple electrode aggregometry[J].Pakistan Journal of Medical Sciences，2013，29（6）：1319.

[5]中华医学会老年医学分会 高龄老年冠心病诊治中国专家.高龄老年冠心病诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志，2016，35（7）：683-691.

[6]中国老年学学会心脑血管病专业委员会.稳定性冠心病口服抗血小板药物治療中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2016，44（2）：104-111.

[7] Tantry U S，Bliden K P，Gurbel P A.Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation[J].Journal of the American College of Cardiology，2005，46（9）：1705-1709.

[8] Pakala R，Waksman R.Currently available methods for platelet function analysis：advantages and disadvantages[J].Cardiovascular revascularization medicine：including molecular interventions，2011，12（5）：312-322.

[9] Krasopoulos G，Brister S J，Beattie W S，et al.Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity：systematic review and meta-analysis[J].Bmj，2008，336（7637）：195-198.

[10]张浩文，柴营营，陈寒昱，等.阿司匹林抵抗机制研究进展[J].中国药科大学学报，2014，45（4）：496-503.

[11] Ertugrul D T，Tutal E，Yildiz M，et al.Aspirin resistance is associated with glycemic control，the dose of aspirin，and obesity in type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2010，95（6）：2897-2901.

[12] Watala C，Ulicna O，Golanski J，et al.High glucose contributes to aspirin insensitivity in streptozotocin-diabetic rats：a multiparametric aggregation study[J].Blood Coagulation&Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis&Thrombosis，2006，17（2）：113-124.

[13] Blann A D，Kuzniatsova N，Velu S，et al.Renal function and aspirin resistance in patients with coronary artery disease[J].Thrombosis Research，2012，130（3）：e103-e106.

（收稿日期：2017-08-25）endprint