王泽群 综述 魏素菊 审校

(河北医科大学第四医院肿瘤内科，石家庄 050011)

近年来，肿瘤的免疫治疗成为继分子靶向治疗之后的新热点。以B7/CD28家族成员如PD-1和PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂的新的免疫疗法，最近已经被用于人肺癌的治疗并获益。HHLA2是一种新发现的B7家族成员，与T细胞的抑制性功能有关。在大多数正常组织中未检测到HHLA2蛋白表达，而在人类一些恶性肿瘤中过表达。HHLA2可能在肿瘤微环境中是一种新的免疫抑制机制，同样也是肿瘤免疫治疗的新靶点。HHLA2目前的研究还相对较少，本文就HHLA2的分子结构、表达模式、相关受体、功能作用及其与相关肿瘤的关系等作一综述，旨在为相关肿瘤的治疗进展提供新的参考。

1 HHLA2的生物学结构及演变

HHLA2是人类内源性逆转录病毒-H长末端重复序列结合体2(HERV-H LTR-associating)的简称[1]。人类的HHLA2基因位于3号染色体q13.13区域，与B7-1和B7-2基因相邻(q13.3-q21)。研究人员按顺序排列了开放阅读框架发现HHLA2的导出蛋白序列含有414个氨基酸比大多数B7成员要长，但是比人B7-H3要短。普遍认为HHLA2蛋白具有一个氨基酸末端信号肽，外功能区由串联的IgV-IgC-IgV的结构域、六N-连接糖基化的潜力点、一个跨膜区和49-aa胞质尾构成。HHLA2是一种拥有三个胞外Ig区域(IgV-IgC-IgV)的Ⅰ型跨膜分子，而B7家族的其他成员只有两个Ig区域(IgV-IgC)。为了验证这一结论，研究人员在小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)细胞系中研究了HHLA2蛋白定位表达HHLA-YFP融合蛋白，并不表达内源性HHLA。共聚焦显微镜分析表明，HHLA2蛋白主要存在于3T3细胞的细胞膜和细胞质中。相反，人CTLA-4-YFP融合蛋白主要定位在3T3细胞内[2]。……