郑桂华 邱明山

【关键词】 脊柱炎，强直性；严重肾损害；IgA肾病；继发性肾脏淀粉样变

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性进行性自身炎症性疾病，临床主要表现为炎症性腰背痛或周围寡关节炎，严重者可发生脊柱畸形和关节强直[1]，常伴有关节外表现，如眼、心血管、肺、肾等器官，及系统的特异性表现。近年来，随着国内外研究者对AS认识的不断深入，患者对AS认知度及重视度的提高以及肾活检技术的普及，AS相关性肾病的报道陆续增加，从而加强了人们对AS肾脏损害的关注。本文对福建中医药大学附属厦门市中医院风湿免疫科近期收治的1例AS合并严重肾损害案例进行报道，并对近年来国内外相关文献进行总结分析，以期引起读者重视及避免相关严重病变的发生。

1 病例资料

患者，男，54岁，2017年6月10日就诊。患者以反复腰背部僵痛2年余，加重半年为主诉。患者2年前开始出现腰背、骶部疼痛，伴晨僵，活动后可改善，曾服用醋氯芬酸疼痛可缓解，未规律治疗；期间腰骶部疼痛反复发作。4个月前于外院就诊，查红细胞沉降率（ESR）10 mm·h-1，抗链球菌溶血素“O”试验（ASO）、类风湿因子（RF）、HLA-B27均阴性，不规律服用沙利度胺、甲氨蝶呤、甲泼尼龙、醋氯芬酸（具体剂量不详），症状反复，且出现食欲下降、恶心欲呕，倦怠乏力，夜尿增多。今为求进一步治疗，前来就诊。既往史：不规律腰背僵滞10余年，慢性肾小球肾炎病史7年余，规律口服肾衰宁、贝前列素钠治疗，2个月前外院复查肾功能：血肌酐399 μmol·L-1。2个月前因发现白细胞减少于外院血液科住院治疗（未行骨髓穿刺），病情好转后出院。现体格检查：T 36.6 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 95/59 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），胸骨压痛，双下肢轻度浮肿，直腿抬高试验左侧（-）加强（+）、右侧（-）加强（-），腰骶部压痛（+），双侧“4”字试验（+），胸廓活动度正常，指地距正常，枕墙距正常。

入院后实验室检查血常规示血红蛋白72 g·L-1，C-反应蛋白（CRP）19.1 mg·L-1，ESR 137 mm·h-1。肝功能示总蛋白55 g·L-1，清蛋白29 g·L-1，碱性磷酸酶371 IU·L-1，谷丙转氨酶、谷草转氨酶正常。肾功能电解质：尿素26 mmol·L-1，肌酐1235 μmol·L-1，钾2.69 mmol·L-1，钠136 mmol·L-1，氯112 mmol·L-1，钙1.61 mmol·L-1，磷2.73 mmol·L-1，二氧化碳11.5 mmol·L-1。尿常规示尿糖（++），隐血（+），蛋白质（+）。免疫球蛋白M 0.18 g·L-1，免疫球蛋白A、G均在正常范围。抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白抗体、自身免疫性抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺五项、乙肝六项均未见异常。患者拒绝做肾脏穿刺活检。泌尿系彩超示双肾皮质回声增强。CT示双骶髂关节面锯齿样病变，双肺轻度肺气肿并散在小肺气囊，双侧多发肋骨陈旧性骨折。

据以上症状、体征、辅助检查、既往病史，诊断：①AS；②慢性肾小球肾炎，慢性肾损害急性加重，肾小管间质炎，低钾高氯血症，低钙高磷血症、代谢性酸中毒。入院后予西药醋酸泼尼松

30 mg，每日1次口服；锝[99TC]亚甲基二膦酸盐注射液，每次5 mL，每日1次，静脉注射；贝前列素钠片80 μg，每日3次；及纠酸降磷、补钙等对症治疗。中医予益气泻浊（黄芪、党参、白术、苍术、当归、麦冬、陈皮、神曲、葛根、大黄、牡蛎、桂枝、龙骨、积雪草、炙甘草等）治疗，暂不血透替代治疗。17 d后复查血红蛋白102 g·L-1，CRP < 0.5 mg·L-1，ESR 45 mm·h-1，尿素16.7 mmol·L-1，肌酐396 μmol·L-1，钾3.54 mmol·L-1，钠136 mmol·L-1，钙2.13 mmol·L-1，二氧化碳21.8 mmol·L-1，尿钾116.6 mmol·（24 h）-1，尿钠285.7 mmol·（24 h）-1，患者临床症状明显改善出院。3个月后醋酸泼尼松减至15 mg，每日1次。复查肾功能：尿素14 mmol·L-1，肌酐294.3 μmol·L-1，钾3.03 mmol·L-1；动态ESR 25 mm·h-1。尿隐血（-），尿蛋白（-）。

2 讨 论

AS累及肾脏在临床上并不少见，近年来的关注度逐渐提高，严重的肾脏损害甚至可导致AS患者死亡。AS肾损害主要类型为非甾体抗炎药（NSAIDs）相关肾脏损害、IgA肾病、肾淀粉样病变、膜性肾病等[2]。在国外报道中，以肾淀粉样病变最多；在国内，则以IgA肾病最为常见[3-4]。AS肾脏损害患者中，国外报道男性的发生率大于女性，其原因可能与男性患者就诊时临床症状较重而女性患者的确诊率相对较低有关[5]。其中年轻AS患者比年老患者更易发生肾脏损害，且与正常人群相比，AS患者更容易发生急、慢性肾脏损伤[6]。临床上，AS肾脏损害表现不一，可表现为无症状镜下、肉眼血尿或蛋白尿，或两种表现同时存在。分析AS合并肾脏损害因素有以下几点。

2.1 NSAIDs相关肾脏损害 NSAIDs是改善AS患者关节疼痛的主要治疗药物，但长期或不规范使用会造成肾脏损害。NSAIDs对肾功能的损伤主要有以下几种机制：①通过影响肾脏血流量及肾小球滤过率造成肾损害；②通过细胞免疫反应对肾脏造成损害；③可引起水电解质紊乱而导致肾损害，主要是引起高鉀血症及水钠潴留。治疗上应立即停用NSAIDs，可以用前列腺素（PGs）拮抗NSAIDs。若必须使用NSAIDs，联合钙离子阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以改善肾血流[7]。

2.2 IgA肾病 IgA肾病是国内最常见的AS继发肾脏损害病理类型。其临床表现主要为血尿、蛋白尿、管型尿，甚至肾功能不全[8]。但目前国内外关于AS并发IgA肾病相关文献尚以个案报道为

主[9]，其中IgA肾病最突出的临床表现为血尿，最常见的病理改变是轻度系膜增生和新月体形成。目前，AS继发或并发IgA肾病的发病机制尚不明确，主要存在2种观点：①IgA肾病和AS一样，都属于继发HLA-B27相关性疾病；②IgA肾病继发于AS[10]。治疗上，对于AS肾脏损害，抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是一种安全有效的治疗方案，ACEI治疗也被证实有效[11]。

2.3 继发性肾脏淀粉样变 继发性淀粉样变在肾脏主要表現为蛋白尿、肾病综合征和进行性肾功能不全。淀粉样变可以根据沉积的纤维蛋白不同分为AL蛋白淀粉样变、AA蛋白淀粉样变和其他甲状腺运载蛋白淀粉样变。AS继发肾脏损害的机制主要是：①促炎因子TNF-α刺激肝细胞产生血清淀粉样蛋白A（SAA），SAA是淀粉样纤维沉积物的前体；②TNF-α可促进糖基化终产物的受体（RAGE）表达，导致淀粉样纤维产生细胞和组织毒性[12]。国外曾有报道AS并发肾脏AA淀粉样增加了AS患者死亡率[13]。AA最适合的治疗是对其基础疾病治疗。近几年来，TNF-α拮抗剂被广泛运用于AS继发AA的治疗上，并且疗效尚可。国外研究发现，临床AA常在AS晚期阶段才最终被确诊，而无论是否到终末期肾病，TNF-α拮抗剂似乎对于继发AA的AS患者都是安全有效的[2，14]。蛋白尿水平是可以预测继发AA的AS患者病死率的唯一危险因素，并证实TNF-α拮抗剂虽然可能会增加感染的机率，但对于淀粉样变的治疗是有效的[15]。YILMAZ等[16]报道称，依那西普治疗继发性肾淀粉样变有效，且各项指标均能得到明显改善。此外，SHAPIRO等[17]认为，硫唑嘌呤对淀粉样变也有一定的治疗作用。经皮肾脏穿刺活检术有助于肾淀粉样变的确诊，早诊断、早治疗对本病预后有着重要意义[18]。

2.4 膜性肾病 膜性肾病病理表现以肾小球基底膜外脏层上皮细胞免疫复合物形成伴肾小球基底膜弥漫性增厚为特点。AS并发膜性肾病的发病机制仍不清楚。抗足细胞抗原自身抗体的检测对膜性肾病诊断、疾病活动度、治疗后疗效判断具有重要意义[19]。激素加免疫抑制剂治疗，病情可得以缓解[20]。

2.5 抗TNF-α抑制剂相关性肾损害 近年来，抗TNF-α抑制剂在AS治疗上运用越来越广泛，疗效得到充分的肯定；但是，临床上可见一些患者在使用生物制剂治疗的过程中出现血尿、蛋白尿等肾脏损害。所以使用抗TNF-α抑制剂治疗AS要注意追踪患者的尿蛋白及肾功能情况[21]。

本例患者虽然反复腰背痛2年余，但追问病史有不规律腰背僵滞感10余年，以镜下血尿、蛋白尿为主要表现的慢性肾小球肾炎7年余，从一元论考虑肾炎为AS继发，加之滥用NSAIDs，导致肾损害进一步加重，血肌酐急剧升高。住院期间予醋酸泼尼松、锝[99TC]亚甲基二膦酸盐注射液抗炎调节骨代谢，贝前列素钠改善肾循环及中药益气泻浊对症等治疗，在非血透替代治疗干预情况下，17 d后，患者血肌酐由1235 μmol·L-1降至396 μmol·L-1。出院3个月后醋酸泼尼松减至每日15 mg，复查肾功能示血尿素14 mmol·L-1，血肌酐294.3 μmol·L-1；尿常规示尿隐血（-），尿蛋白（-）。以上病例提示，糖皮质激素为基石的中西医结合是AS肾损害活动期患者值得尝试的治疗方法。

总之，AS继发肾损害并非少见，但大部分患者临床症状隐匿，容易误诊或漏诊，又长期服用NSAIDs等具有肾毒性药物，极易造成肾衰竭，给患者带来严重生理、心理、经济负担。因此，临床上对AS患者应进行常规尿检，从而早期发现肾损害。定期监测患者肾功能及尿常规是非常必要的，我们的经验是每隔3～6个月复查1次。

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收稿日期：2018-05-02；修回日期：2018-08-07