桂枝芍药知母汤联合常规西药对类风湿关节炎疗效的Meta分析

2018-01-22董龙聪邓路达兰维娅付盈悦潘建翔向开维

风湿病与关节炎 2018年11期

董龙聪邓路达兰维娅付盈悦潘建翔向开维

【摘要】目的：系统评价桂枝芍药知母汤联合西药治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法：计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方（WANFANG DATA）等数据库，检索时间为数据库建立至2018年4月，以桂枝芍药知母汤联合西药治疗类风湿关节炎的临床随机对照试验（RCT）为研究对象。由2位研究员独立筛选文献，提取文献资料及评估偏倚风险并采用RevMan 5.3软件对数据进行分析。结果：共纳入12篇RCT，包括1022例患者，其中试验组529例，对照组493例。Meta分析结果显示：桂枝芍药知母汤联合西药能提高疗效（RR = 1.24，95%CI = [1.16，1.32]，P < 0.000 01），且桂枝芍药知母汤联合西药在关节压痛数（WMD = -3.24，95%CI = [-5.10，-1.37]，P = 0.000 7）、关节肿胀数（WMD = -1.41，95%CI = [-2.09，-0.74]，P < 0.000 1）、晨僵时间（WMD = -8.79，95%CI = [-14.28，-3.30]，P = 0.002）、C-反应蛋白（WMD = -5.18，95%CI = [-5.75，-4.62]，P < 0.000 1）、红细胞沉降率（WMD = -8.55，95%CI = [-12.08，-5.61]，P < 0.000 01）、类风湿因子（WMD = -13.46，95%CI = [-20.43，-6.48]，P = 0.000 2）等指标改善方面均优于常规西药组。纳入的研究有6篇提及不良反应。结论：桂枝芍药知母汤联合西药治疗类风湿关节炎可以提高临床疗效，但现有临床研究存在数量少、质量低等问题，需要更多高质量、大样本、多中心的临床随机双盲研究进一步验证。

【关键词】关节炎，类风湿；桂枝芍药知母汤；西药；Meta分析

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種高致畸、致残的自身免疫性疾病，以侵蚀性关节炎为主要临床特征，在病程进展中出现关节软骨及骨破坏，进而致使关节畸形，功能丧失[1]。流行病学调查显示，RA在我国大陆地区的发病率约为0.42%，病程 > 15年的致残率约为61.3%，其高发病率及致残率给患者家庭及社会经济造成了巨大的负担[2]。目前，RA的发病机制尚不明确，一般认为与多种免疫细胞、细胞炎性因子密切相关[3-4]，西医多采用非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素等治疗，以控制疾病进展，降低疾病活动水平为主要目标。但随着病情的发展，患者往往会出现诸多并发症，此时中医药联合常规西药对RA患者生活质量的改善及疾病的控制提供了新的思路及途径[5]。

中医学根据RA的主要临床表现，一般将其归属于“历节病”“白虎”“顽痹”等范畴，认为本病的发生主要是由风、寒、湿三邪侵袭，营卫气血不调，血运不畅，瘀血阻络或机体正气本虚，湿浊毒邪内生，络脉痹阻所致，故其治疗上应以活血通络、利湿散寒、解毒止痛为原则[6]。经方桂枝芍药知母汤乃治疗痹病之名方，具有通阳散寒、调和营卫、宣痹通络的功效，临床上常用于RA的治疗。现代药理学研究也证实，该方对白细胞介素、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体等RA相关指标具有改善作用[7]。

虽然临床上已有较多研究表明桂枝芍药知母汤联合常规西药治疗RA疗效确切，但尚缺乏循证医学证据支持。为此，本研究拟通过Meta分析评价桂枝芍药知母汤联合常规西药治疗RA的有效性及安全性，以期为今后的临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方（WANFANG DATA）等数据库，检索时间为数据库建立至2018年4月，搜集桂枝芍药知母汤联合西药治疗RA的随机对照试验（RCT）。采用主题词结合自由词的检索方式，中文检索词包括“桂枝芍药知母汤”“西药”“类风湿关节炎”“随机对照试验”等；英文检索词包括“Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction”“western medicine”“rheumatoid arthritis”“RCT”“randomized controlled trial”等。

1.2 纳入标准 ①文献类型：RCT，是否采用盲法不限。②试验对象：符合RA诊断标准的患者，不限年龄、性别。③干预措施：试验组采用桂枝芍药知母汤配合西药治疗，对照组采用与试验组相对应的西药治疗。④结局指标：主要指标为总有效率，次要指标为关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、RF等。

1.3 排除标准 ①非RCT研究，如机制研究、综述等；②无法提取数据统计分析的文献；③同一试验或数据重复发表的文献；④试验组为多个中西医结合治疗，无法判定桂枝芍药知母汤联合西药治疗效果的文献；⑤2组西医治疗存在差异的文献。

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价文献筛选由2名研究员各自独立阅读被检出文献的题目及摘要，根据纳入、排除标准对明显不符合要求的文献予以剔除，对其余文献进一步详细阅读后判断是否纳入本次研究。资料提取由2名研究员预先制定表格，明确提取目标后，单独提取相应资料，提取完成后两者交叉核对，意见发生分歧时请教专家讨论裁定。质量评价采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险工具对所有纳入文献进行偏倚风险评价。

1.5 统计学方法采用Review Manager 5.3软件对所有纳入的文献进行Meta分析，并根据纳入数据采用不同的分析方式，其中二分类数据使用RR描述，连续变量类数据使用MD描述。两者均以95%置信区间（95%CI）表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。本研究的异质性检验，假设I2的显著性水平为50%，当I2≤50%时使用固定效应模型分析，I2 > 50%时提示研究结果存在异质性，则采用随机效应模型合并结果。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索到相关文献197篇，经2名研究员通过相关文献筛选流程剔除后，最终纳入12篇文献[8-19]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征纳入研究文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价纳入研究文献的质量评价见表2。

2.4 纳入文献的偏倚风险评价使用Cochrane协作网提供的“RCT偏倚风险评估”工具对纳入文献进行分析，6篇文献[8-9，11，13-14，19]描述了具体的随机方法，但2篇文献[13，19]的随机方法存在可控性，考虑高偏倚风险，其余研究仅提及随机分配，未明确指出随机方法，12篇文献均未提及分配隐藏方法以及盲法，仅2篇文献[15，17]提及失访，具体风险偏倚评价结果见图2。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 2组患者总有效率比较共有9篇文献[9，11-19]采用总有效率为结局指标，纳入782例患者，其中试验组399例，对照组383例。异质性检验P = 0.78，

I2= 0%，提示各研究之间不存在异质性，应用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示：2组总有效率比较，差异有统计学意义（RR = 1.24，95%CI = [1.16，1.32]，P < 0.000 01），见图3。漏斗图显示纳入总有效率比较的文献分布较对称，见图4。说明发表偏倚较小，提示桂枝芍药知母汤联合西药治疗RA的疗效优于单纯西药治疗。

2.5.2 2组患者关节肿胀数比较共有5篇文献[10，13，15-17]可以对关节肿胀数进行合并分析，纳入325例患者，其中试验组162例，对照组163例。

纳入研究有异质性（P = 0.000 6，I2 = 79%），故使用随机效应模型，合并效应值WMD = -1.41，95%CI = [-2.09，-0.74]，P < 0.000 1，差异有统计学意义，说明试验组治疗关节肿胀的疗效优于对照组。见图5。

2.5.3 2组患者关节压痛数比较共有5篇文献[10，13，15-17]可以对关节压痛数评分进行合并分析，纳入325例患者，其中试验组162例，对照组163例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 94%），故使用随机效应模型，合并效应值WMD = -3.24，95%CI = [-5.10，-1.37]，P = 0.000 7，差异有统计学意义，说明试验组治疗关节压痛的疗效优于对照组。见图6。

2.5.4 2组患者晨僵时间比较共有5篇文献[10，13，15-17]可以对晨僵时间进行合并分析，纳入317例患者，其中试验组162例，对照组155例。纳入研究有异质性（P = 0.000 4，I2 = 80%），故使用随机效应模型，合并效应值WMD = -8.79，95%CI = [-14.28，-3.30]，P = 0.002，差异有统计学意义，说明试验组改善晨僵时间的疗效优于对照组。见图7。

2.5.5 2组患者CRP比较共有6篇文献[8，12，14-17]可以对CRP进行合并分析，纳入526例患者，其中试验组268例，对照组258例。纳入研究无异质性（P = 0.19，I2 = 33%），故使用固定效应模型，合并效应值WMD = -5.18，95%CI = [-5.75，-4.62]，P < 0.000 1，差异有统计学意义，说明试验组改善CRP优于对照组。见图8。

2.5.6 2组患者ESR比较共有9篇文献[8-9，11，13-18]可以对ESR进行合并分析，纳入706例患者，其中试验组353例，对照组353例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 97%），故使用随机效应模型，合并效应值WMD = -8.55，95%CI = [-12.08，-5.61]，P < 0.000 01，差异有统计学意义，说明试验组改善ESR优于对照组。见图9。

2.5.7 2组患者RF比较共有5篇文献[8-9，13，16-17]可以对RF进行合并分析，纳入429例患者，其中试验组215例，对照组214例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 98%），故使用随机效应模型，合并效应值WMD = -13.46，95%CI =[-20.43，-6.48]，P = 0.000 2，差异有统计学意义，说明试验组改善RF优于对照组。见图10。

2.6 安全性分析共有6篇文献[9，11，13，15-17]描述了不良反应的发生情况，其中试验组23例，总发生率为4.34%，对照组62例，总发生率为12.58%。2组均以消化道反应为主要不良反应，分别有12例及41例。可以看出桂枝芍药知母汤配合西药能显著降低服用西药后的不良反应，特别是消化道反应的发生率。见表3。

3 讨论

本文对桂枝芍药知母汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行了系统评价，证实对于RA的治疗，在常规西药的基础上，联合使用桂枝芍药知母汤在整体有效率，临床症状如关节肿胀数、关节压痛数及晨僵时间，实验室检查如CRP、ESR及RF的改善方面均优于常规西药治疗。同时，与桂枝芍药知母汤联用后，其不良反应，特别是消化道不良反应发生率显著降低。由此表明，桂枝芍药知母汤与常规西药联用治疗RA具有一定的优越性。

但本研究在文献质量上存在一定的局限性。

①纳入的临床研究仅12个，且均为已发表的阳性结果文献，并未收集到阴性结果文献的相关信息，可能存在信息检索不全的风险；②仅6个研究提及随机方法，其中2个研究的随机方法存在可操控性，有高偏倚风险，其余研究均未描述随机方法，且所有研究均未提及隐藏方案及盲法，研究数据在选择、实施及测量中均存在偏倚的可能性；③仅2个研究提及失訪，其余研究均未描述相关信息，故亦考虑研究结果数据的完整性可能存在偏倚。因此，上述问题均可能影响本次分析结果的可信度。

综上所述，桂枝芍药知母汤联合常规西药治疗RA在临床上值得推广应用，但为了提供更确凿有力的循证医学证据，今后还需更大样本、高质量、多中心、设计严格的RCT加以验证。

4 参考文献

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