杜旦锋郭丽祝利民

1 浙江省东阳市中医院 浙江 东阳 322100

2 上海龙华医院浦东分院 上海 200126

大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在全世界占恶性肿瘤的第三位[1]，严重影响身心健康。本文主要从大肠癌微生态与脾虚证的关系方面作一综述。

1 肠道微生态参与大肠癌变过程

随着分子生态学及宏观基因组学研究的深入及高通量测序技术的进步，肠道微生态在大肠癌变过程中的作用越来越受到重视。已有研究证实肠道微生物种群丰度变化，可引起肠道内正常存在的致病性共生菌群占优势并发生代谢特征改变，从而产生有毒的肠道代谢产物诱发肠道上皮细胞癌变[2]。潘勇[3]通过研究发现大肠癌组患者大肠杆菌、屎肠球菌等水平均明显高于正常人群及大肠腺瘤患者（P＜0.05）；大肠杆菌、粪肠球菌等多种细菌与大肠癌发病呈正相关（P＜0.05）。

人体的胃肠道隐匿生存着多种细菌种群。结肠内的肠道菌群是由定居在肠道数量庞大的微生物构成，根据需氧情况分为专性厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌，其中数量最多的是厌氧菌[4]。在正常生理状态下，肠道菌群和宿主维持着一种动态平衡，以双歧杆菌、乳酸杆菌为主的益生菌群定植于整个肠黏膜上皮表面，构成了一道天然的生物屏障，保护人体免受病菌侵袭。上述益生菌还可以产生一些类似抗菌素的物质，溶解病毒或致病菌，降低肠腔内表面的pH值，抵抗病原体的定植[5]。此外，机体正常的微生物菌群的结构及生理活性还具有刺激免疫功能、合成维生素、促进物质代谢与吸收、降解胆固醇、改善物质代谢等作用[6]。近年研究发现，肠道菌群还具有调节人体免疫应答、参与人体能量代谢等功能[7]。肠道微生态改变与大肠癌发生发展密切相关，文献揭示致病性大肠杆菌在其中的作用尤为突出。牛辉等[8]通过稀释性平板菌落计数法+快速细菌鉴定法研究发现大肠癌患者与正常人比较大肠杆菌、粪肠球菌计数显著增加。付文政等[9]通过收集大肠癌、大肠腺瘤及健康体检者3组粪便标本，提取粪便DNA，采用荧光定量PCR对DNA指纹图谱进行测序，结果发现大肠癌组的大肠杆菌含量明显高于大肠腺瘤组与健康体检者组。

肠道益生菌参与免疫的研究表明，双歧杆菌及乳杆菌可以激活脾脏淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞，产生TNF-α、NO等抑瘤因子从而明显地增强宿主的抗10瘤活性[10]。因此，当肠道菌群失调时，特别是肠道益生菌如双歧杆菌及乳杆菌数量减少时肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增大。此外，肠道细菌及其代谢产物作用于基因易感性宿主，使之产生免疫应答，三者在大肠癌开始和持续发展中起重要协同作用。

肠道致病菌与致癌性的相关研究发现：郭世奎等[11]研究证明拟杆菌属、梭杆菌属及梭菌属在肠道内增多有致癌相关性。肠道细菌通过相关酶的作用，将前致癌物质转化为致癌物质，引起肠道癌变，主要的酶有以下几种：①7α-脱羟基酶：肠道厌氧菌在7α-脱羟基酶的作用下将残留在肠道内的胆汁酸分解转化为脱氧胆酸和石胆酸，两者均为结肠癌的辅助诱变物[12]。②β-葡萄糖醛酸酶：肠道菌群中β-葡萄糖醛酸酶介导的葡萄糖醛酸化作用是人体内脱毒的主要途径，大肠癌患者肠道菌群中β-葡萄糖醛酸酶活性明显低于正常人群，使得脱毒作用降低，导致大肠癌发生。③β-葡萄糖苷酶和偶氮还原酶：肠道中某些细菌（比如大肠杆菌）具有β-葡萄糖苷酶和偶氮还原酶，它们能促进致癌物质如二甲基肼和亚硝酸盐的形成，诱导肠道肿瘤的发生[13]。

2 传统医学对大肠癌病因共识归于脾虚

中医认为，其多因饮食不节，久泻久痢，劳倦体虚，忧思抑郁，感受外邪，湿毒蕴结等引起。而在其辨证分型中，标准不一。如曹洋等[14]认为，大肠癌最常见的证型为湿热蕴结型、瘀毒内阻型、脾肾亏虚型，并认为大肠癌发病较为复杂，临床中难以单用某一型来概括整个病程，但最关键的病机是脾胃虚弱。刘静等[15]根据相关文献用药分析，所有纳入分析的37篇文献中，其中与脾虚证有关的报道最多，有31篇（83.78%）共1172例（55.23%）。根据使用例次分析，使用类别最多的是健脾益气类中药（8892例次，27.95%）。认为大肠癌的证型以脾虚证为主，并见肾虚、湿、瘀、毒。张庆乾[16]总结柴可群经验，认为结直肠癌术后的患者正气亏虚是根本，兼有痰、瘀、热、毒等余邪未清，伴有肝气郁结于内等，并在治法上提出以“健脾补肾，化痰解毒，疏肝解郁，温阳通络”为基础，同时针对肠癌本身“处于下焦”“上应于肺”的特点，运用“通利下焦”“宣上通下”等方法。

3 脾虚证与肠道微生态紊乱存在关联

“脾胃为后天之本，气血生化之源”，中医学的“脾胃”泛指整个消化系统，“脾胃”与肠道菌群之间也存在着密切的联系，脾虚时肠道菌群失调可导致肠道的微生态系统严重破坏。研究证明脾虚证与肠道菌群之间存着相关性，肠道菌群的平衡遭到破坏，通常会导致脾虚证的出现，出现腹胀、腹痛的一系列消化吸收功能降低相应症状[17]。近些年大量研究通过临床及动物实验初步证实了“脾虚证”与肠道微生态紊乱特别是致病性大肠杆菌之间存在着因果关系。郑雪玲等[18]通过大便活性菌培养发现脾虚型便秘患者与正常人比较大肠杆菌要显著增多。赵兴兵等[19]发现小鼠脾虚便秘模型中肠道细菌总数减少，大肠杆菌、乳酸菌、双歧杆菌和真菌均升高。大肠癌脾虚证患者肠道内环境平衡遭到破坏，存在肠道菌群的变化。孙校男等[20]在观察益生菌在大肠癌术后脾虚证患者治疗前后肠道菌群数量时发现双歧杆菌/大肠杆菌比例增加(P＜0.05)。由此可见，大肠癌脾虚证患者肠道内致病性大肠杆菌的比例增加。

4 存在的问题与展望

中医中药对改善大肠癌症状疗效确切，尤其脾虚证候改善可带来生存受益，而当前中医肿瘤研究常常跟随现代医学热点，聚集在肿瘤细胞的基因表达及相关蛋白、受体等物质基础研究领域，较少从中医自身理论出发对微环境、微生态发表新的见解。笔者认为，健脾中药可调节肠道微生态，使大肠癌患者脾虚症状得到及时改善，从而达到较满意疗效。笔者还认为，以后研究可以采用微生态研究方面的新技术、新方法，更深入地开展中医肿瘤学科领域的新实践、新探索。

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