姚 磊，刘泰荣，陈 华 （江西省赣州市人民医院泌尿外科，江西赣州341000）

1 FoxA家族简介

叉头框家族蛋白（forkhead box proteins，Fox家族），主要特征为拥有一段保守的长度为110个氨基酸的DNA结构域［1］，结构外观类似于叉头框。真菌和动物体内都被发现含有大量的Fox家族蛋白，该家族蛋白在胚胎发育、细胞分化、能量代谢以及免疫调节等方面都发挥着重要的作用。迄今为止，Fox家族共包含19个亚族，分别以FoxA-FoxS命名，由100多个成员组成。其中FoxA亚族是作用最广泛，研究最深入的一个亚族，由FoxA1、FoxA2、FoxA3三个成员组成。FoxA1位于人的第14号染色体上，全长共5300 bp，由2个外显子和1个内含子组成。它的结构是由N端转录激活区域、中间的DNA结合区域和C端组蛋白结合域组成，N端为核心区域，主要由3个α螺旋和3个反向平行的β折叠组成，C端组蛋白结合区域可以通过与组蛋白H3／H4的结合，解开压缩的染色体，这样增加了转录因子与之结合的机会，从而启动转录和翻译，调控下游基因的转录表达［2］。在很多组织器官都能检测到FoxA1，如乳腺、肝脏、肾脏、男性前列腺、消化道、肺、膀胱等［3］，FoxA1 直接影响胚胎的生长发育、细胞的增殖分化以及肿瘤的发生发展过程［4］。 Lin 等［5］的研究发现，FoxA1 基因突变的小鼠与正常的小鼠比较，发育较迟缓、血糖降低、电解质出现紊乱，出生后不久死亡。FoxA2位于人的20号染色体，全长45 kb，由3个外显子以及2个内含子组成。它的结构是由两段转录激活区域、保守的叉头框区域以及抑制区和磷酸化区域组成［6］。FoxA2在胚胎的生长发育过程中最先生成，大约在胚胎形成的第6天转录表达，它在调节胚胎发育过程中发挥着重要作用［7］。在很多器官和组织都能检测到FoxA2，如乳腺、肝脏、胰腺、脂肪组织等。FoxA2在能量代谢、肿瘤的发生发展方面发挥着至关重要的作用，同时当FoxA1不足时，FoxA2可以代替FoxA1的功能。FoxA3位于人的19号染色体，对于FoxA3的研究还停留在其结构的分析，对于功能的研究还不成熟，有研究［8］显示，FoxA3可以调控细胞膜上的葡萄糖转运蛋白的转录表达，从而维持体内的血糖稳定。

2 FoxA家族与肿瘤发生发展的关系

2．1 FoxA家族与乳腺癌的关系 Fox家族与乳腺癌的发生发展密切相关。田多等［9］对54例乳腺癌患者FoxA1的表达情况进行了研究，发现FoxA1表达量的顺序由多到少为：良性乳腺肿瘤＞癌旁组织＞乳腺癌组织，该结果显示FoxA1的表达与乳腺癌的发生及其发展相关，同时研究还发现，FoxA1的表达与乳腺癌的分子分型有关，在各分子亚型中表达由高到低分别为：Luminal A亚型＞Luminal B亚型＞HER2过表达型＞三阴型，其可以作为Luminal A亚型的一个诊断标记物，因为不同分子型乳腺癌的预后不同，FoxA1可以帮助诊断分子型，对于乳腺癌患者的个体化治疗有重大的临床意义。有研究［10］显示，在乳腺癌的初期阶段，FoxA1的表达明显升高，可促进癌症的发生。有学者［11］则认为当癌症进入发展阶段，FoxA1的表达明显下降，FoxA1的表达可以抑制癌症的发展。FoxA1可能是通过影响乳腺癌细胞增殖来调节乳腺癌发生发展的：①作为转录因子调节P21、P27基因表达实现细胞增殖的调控，邓雄杰［12］通过对乳腺癌细胞株MCF-7和ZR-75-30的细胞增殖表型研究发现，FoxA1能够显著抑制乳腺癌细胞的增殖，进一步的研究发现，FoxA1是通过调节P21、P27的转录来实现细胞周期调控的。Wolf等［13］的研究也发现，FoxA1调控乳腺癌细胞的增殖是通过调控P27的转录来实现的。②通过调节细胞生长关键基因的表达来影响乳腺癌的发生发展，ER和GATA3都是影响乳腺癌细胞生长的关键因子，白仲虎等［14］的研究显示，FoxA1是介于GATA3和ER中间的一个及其重要的转录因子，即GATA3调控FoxA1的表达，而FoxA1进一步调控 ER的表达。Miyamoto等［15］的研究证明，FoxA2在乳腺癌的发生发展中也发挥着重要作用，在乳腺癌组织中，随着甲基化程度的升高，FoxA2的表达表现出下降的趋势。张震［6］的研究显示FoxA2是乳腺癌E型细胞的相关因子，抑制上皮间质转化过程。

2．2 FoxA家族与前列腺癌的关系 与乳腺癌中FoxA1抑制癌症的发展不同，FoxA1的表达能促进前列腺癌的生长、浸润及转移。冯伟等［16］对35例前列腺癌患者和21例良性前列腺增生患者的病理组织研究显示，FoxA1在前列腺癌组织中的表达显著高于良性前列腺增生组织，且FoxA1与前列腺癌患者的Gleason评分和TNM分期呈正相关，即Gleason评分越高，TNM分期越高，FoxA1的表达越多，说明FoxA1能促进前列腺癌细胞的生长转移。乳腺癌患者FoxA1抑制肿瘤的发展，而前列腺癌患者FoxA1反而会促进肿瘤的发展，其原因可能为FoxA1存在组织表达的特异性，FoxA1在前列腺和乳腺组织分别是通过调控类固醇受体AR和ER的转录因子发挥作用的，并且当细胞进入不同的增殖分化阶段，oxA1的表达量也有很大不同。在乳腺癌初发阶段，FoxA1表达量并没有发生多大变化，但是到了增殖阶段，FoxA1表达则明显增加，从而增加ER（+）细胞对雌激素的敏感性，控制乳腺癌的进一步发展。而前列腺癌的生长发展都依赖雄激素［17］，前列腺癌早期FoxA1出现高表达，FoxA1作为转录因子可以与雄激素受体结合，同时它还可以调节雄激素受体基因的转录翻译，从而增加雄激素的合成，促进前列腺癌肿瘤细胞生发转移［18］，这可能是FoxA1调节前列腺癌发生发展的机制。

2．3 FoxA 家族与肝癌的关系 研究［19］发现，FoxA1／2对于胚胎的发育以及肝脏、胰腺、肺等器官的分化发育起决定性作用。FoxA2是肝脏分化发育过程中最先出现的转录因子，它通过调节相关基因的表达来维持正常的肝功能。Liu等［20］的研究发现，炎症因子可以使FoxA2发生磷酸化而失活，从而激活Notch通路诱发肝癌，而恢复FoxA2的活性则可以抑制肝癌的发生发展。FoxA2调节肝癌的发生发展，机制可能包括以下几方面。①汪子力［21］的研究发现，上调FoxA2的表达可以使肝癌细胞的浸润增殖受到抑制，相反下调FoxA2的表达则会增加肝癌细胞的增殖，进一步的研究证明，FoxA2对肝癌细胞增殖的影响是通过调节p53和p21的转录来实现的。②李正平等［19］的研究发现FoxA2在高侵袭的肝癌细胞中低表达，在低侵袭的肝癌细胞中高表达，FoxA2对肝癌细胞浸润转移的影响是通过调节E-cadherin的表达，进一步调节上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）来实现的，E-cadherin主要的功能是上皮细胞与细胞的粘附，减少或缺失会导致肿瘤分化及转移，从而启动EMT，研究显示增加FoxA2表达水

平可以显著提高E-cadherin的表达，从而抑制肿瘤细胞的浸润和转移。③王剑［22］的研究发现，FoxA2水平与肝癌的转移呈负相关，基质金属蛋白酶系统（matrix metalloproteinases， MMPs）是肝癌发生转移的启动因素，FoxA2抑制肝癌转移的影响是通过下调MMP9基因的表达来实现的。肝癌的发生存在明显的性别差异，即男性多于女性。Li等［23］发现FoxA1在肝癌的发生展中也发挥着重要作用，并且FoxA1对于肝癌的性别差异是必须的，因为男女体内激素水平存在差异，FoxA1可以通过调节AR、ER信号通路来实现肝癌的性别差异。王盛［24］的研究发现，肝癌的易感性与FoxA1基因第247位碱基多态性相关，第247位基因由A变为G可以减弱FoxA1结合下游基因以及转录激活调控能力。

2．4 FoxA家族与胰腺癌的关系 FoxA1／2在胰腺的分化发育及其功能的维持方面发挥着重要作用，胰腺的外分泌部可以检测到 FoxA1／2的表达。Birnbaum等［25］的研究发现，FoxA2在胰腺癌患者的胰腺外分泌组织中表达明显升高，提示它是诱发胰腺癌发生的重要因素。EMT是肿瘤形成的关键步骤，能够增加细胞的活性，诱发肿瘤转移。Song等［26］的研究证实，抑制FoxA1／2的表达可以促进胰腺癌发生EMT，从而诱发胰腺癌的浸润转移。

2．5 FoxA家族与肺癌的关系 FoxA2在肺部的表达主要集中在Ⅱ型肺泡中，它的表达量直接影响气道上皮细胞的分化过程［27］。 Basseres 等［28］对 173 例原发性非小细胞肺癌组织FoxA2的表达情况作了研究，发现只有35例患者（20．23%）FoxA2表达量较高，其余患者FoxA2无表达或低表达，研究其原因可能是肺癌患者FoxA2的启动子出现超甲基化，无法转录翻译。Halmos等［29］的研究也显示 FoxA2在肺癌组织中无表达或低表达，增加FoxA2的表达则会抑制非小细胞肺癌细胞的增殖。Tang等［30］的研究还显示FoxA2能够影响肺癌的转移，抑制FoxA2的表达，促进肺癌发生 EMT，诱发肿瘤转移，相反促进FoxA2的表达，可以抑制肺癌的转移。其机制可能是FoxA2通过作用于锌指转录因子Slug启动子影响其转录，进一步调节EMT。

2．6 FoxA家族与其他肿瘤的关系 FoxA家族与其他肿瘤的关系研究的也比较多，由此我们可以看出它在肿瘤的产生及浸润转移过程发挥重要作用。Akagi等［31］的研究发现，与癌旁细胞相比，甲状腺癌细胞中FoxA2的表达显著降低；FoxA1也参与甲状腺癌的发生发展，能够显著增加人乳头甲状腺癌细胞的增殖，调节细胞周期，其机制可能与调节p27 Kip1、CDK2、CyclinD1的表达有关。Watts等［32］的研究显示 Rxfl基因可以作为食管腺癌的一个诊断标志物，在食管腺癌中的表达较正常组织低，而FoxA家族作为转录因子可以调节Rxfl基因的表达，但其机制研究甚少。李川等［33］对85例肝内胆管细胞癌患者病理组织研究发现，50例患者FoxA2呈现高表达，35例呈现低表达，且FoxA2与临床分期有关，病情越严重，FoxA2的高表达率越低。张正良等［34］对56例胃腺癌组织进行了研究，发现胃腺癌组织中FoxA2的表达水平明显低于癌旁组织，且FoxA2表达水平越低，胃腺癌的浸润转移越强。也有研究［35］发现，FoxA1的表达与与膀胱癌的分期有关，FoxA1表达越低，肿瘤的临床分期越高，肿瘤恶性程度越高，转移的可能性越大，并且其机制可能与FoxA1调节p53、PTEN及钙黏素 E转录表达有关。

3 小结与展望

FoxA家族作为转录因子与恶性肿瘤的发生、增殖、浸润及转移密切相关。不同的肿瘤中，FoxA家族基因的表达及其作用均不相同，在多数肿瘤，如乳腺癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、胃腺癌等恶性肿瘤中，FoxA与肿瘤的发生发展表现出负相关，显示FoxA的表达可以抑制癌症的转移，FoxA抑制癌症发生发展的机制主要集中在以下几个方面。①FoxA调节E-cadherin的表达，进一步调节EMT来实现的，E-cadherin主要的功能是上皮细胞与细胞的粘附，减少或缺失会导致肿瘤分化及转移，从而启动EMT，FoxA的表达水平可以显著提高E-cadherin的表达，从而抑制肿瘤细胞的浸润和转移。②FoxA作为转录因子调节p21、p27、p53基因表达实现细胞增殖的调控。而在前列腺癌等恶性肿瘤中，FoxA促进肿瘤的生长、浸润及转移，FoxA可以与雄激素受体结合，同时还可以调节雄激素受体基因的转录翻译，从而增加雄激素的合成，促进前列腺癌肿瘤细胞发生转移。但是FoxA在恶性肿瘤中的作用还停留在表浅的阶段，虽然对乳腺癌、肺癌的影响及其作用机制研究的比较深入，但与部分癌症的关系如膀胱癌的研究甚少，甚至国内至今没有FoxA与膀胱癌关系的研究，对于具体的下游靶基因以及其调控的信号通路的研究还不明确，下一步的研究目标在于深入探讨FoxA对膀胱癌发生发展的影响及其作用机制，相信随着研究的不断深入，以FoxA作为新的肿瘤标志物将会为肿瘤的诊治带来新的希望。

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