魏雨晴，吕镗烽，刘红兵，宋 勇

（南京大学医学院临床学院，南京军区南京总医院，南京大学呼吸病学研究所，南京210002）

0 引言

肺癌是导致人类癌性死亡的首要疾病，肺癌的发生率和死亡率居男性癌症的第一位，在女性癌症患者中发生率位居第四，死亡率位居第二［1］。肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cance，SCLC）两大类型，其中NSCLC患者比例约为85%，约80%的患者被确诊为肺癌时已处于晚期［2］。含铂两药化疗方案是大多数晚期无基因突变非小细胞肺癌患者的标准治疗方案，患者的中位生存期约为10个月［3］，而对于一些敏感基因突变的患者，靶向疗法已成为其标准治疗方案（如EGFR基因突变的患者，靶向EGFR-TKIs治疗中位总生存率约为20个月）［4-5］。进展期及转移性肺癌的预后极差，5年预后生存率仅为15%左右［6］。近两年来，以PD-1／PD-L1为主的免疫检查点抑制剂药物的研究与应用迅速兴起，PD-L1蛋白与免疫细胞受体PD-1结合形成类似汽车刹车的作用，可降低T细胞的免疫功能从而使肿瘤发生免疫逃逸［7］，拮抗PD-1与PD-L1之间的结合，阻断负向调控信号，则可以增强机体内源性的抗肿瘤免疫效应。肿瘤的PD-L1表达水平作为可能的潜在预测生物标志物备受瞩目。PD-L1（又称B7-H1，CD274）属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，临床数据［8］表明PD-L1在胃癌、肝细胞癌、肾细胞癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌中过表达提示预后不良，在乳腺癌及默克尔细胞癌中有着很好的临床预后，而在肺癌、结直肠癌及黑色素瘤中的预后价值仍有争议，有些患者PD-L1低表达却仍对PD-1／PD-L1通路抑制剂应答有效。因此如何有效地选择合适的患者进行治疗十分重要，尤其是如何寻找PD-L1阳性的最佳cut-off值。现本文将对PD-L1作为NSCLC预测生物标志物的意义及其局限性作出如下综述。

1 PD-1／PD-L1信号通路的生物学特征

机体免疫系统的监视与排斥功能在清除恶性肿瘤细胞中起着极其重要的作用，可通过识别肿瘤特异性抗原，产生T细胞免疫应答从而清除肿瘤细胞［9］。到目前为止，已经提出有多种机制导致无效的抗肿瘤免疫：抗原提呈机制的下调、免疫编辑、自身免疫耐受的产生以及肿瘤微环境中免疫检查点的上调［10］。2012年anti-PD-1抗体首次临床实验结果发表，并完善了PD-1／PD-L1途径的肿瘤免疫调节机制：介导肿瘤局部的获得性免疫逃逸［11］。PD-1是属于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一种负性共刺激分子，通常以单体的形式表达于激活的CD4+／CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞表面。PD-1有两个配体：PD-L1和PD-L2，均为含IgC和IgV胞外结构域的Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有40%的氨基酸同源性［12］。 PD-L1（B7-H1）是 PD-1 最主要的配体，属于B7超家族，在免疫细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞）和上皮细胞（如肿瘤细胞）表面诱导性表达［13-14］。PD-L1在正常组织中几乎不表达，却能诱导性地表达于肿瘤组织［15］，而这也正是PD-L1通路与其他共抑制信号通路的不同之处，研究［8］表明肿瘤患者选择性表达PD-L1与其临床预后有一定的关联。

2 PD-L1在NSCLC组织中的表达及相关性分析

2015年10月，美国FDA批准用两种不同的免疫组织化学（Immunohistochemical，IHC）方法测定被福尔马林固定及石蜡包埋的NSCLC组织中的PD-L1的表达，分别是Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx和Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx，这两种检测方法相应与Pembrolizumab（Keytruda，默沙东）、Nivolumab（Opdivo，BMS）相结合［16］。下面主要通过介绍3个大型临床研究来分析NSCLC患者PD-L1的表达。

2．1 KEYNOTE-001 研究 KEYNOTE-001 研究［17］是一项大型的国际Ⅰ期临床试验，其评估了PD-1检查点抑制剂Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的安全性和有效性，同时确定和证实肿瘤PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗获益相关。该研究共纳入101名年龄≥18岁的无 EGFR／ALK突变的Ⅳ期 NSCLC患者，应用抗PD-L1抗体克隆22C3和原型免疫组化分析来判定 PD-L1状态，结果发现：27名患者的TPS≥50%，52名患者的TPS为1%～49%，12名患者的TPS＜1%；客观缓解率为27%，中位总生存期为22．1个月；PD-L1 TPS≥50% 的患者客观缓解率（objective response rate，ORR），12个月无进展生存期（progression-free survival，PFS）以及12个月总体生存期（overall survival， OS）分别为 51．9%、54%、85%，较整体水平明显提高（分别为26．7%、35%、71%），仅有12名患者（11．9%）出现了3／4级治疗相关不良反应，未出现治疗相关死亡。该研究结果提示，Pembrolizumab单药治疗的耐受性良好，在NSCLC患者中表现出较好的抗肿瘤活性，Pembrolizumab治疗获益与肿瘤PD-L1的表达情况呈正相关。

2．2 Checkmate 057 研究 Checkmate 057 研究［18］是一项随机开放的国际Ⅲ期临床试验，主要针对非鳞状非小细胞肺癌患者正在使用或已使用含铂两药方案化疗分别予以Nivolumab和多西他赛单药治疗，应用抗PD-L1抗体克隆28-8和原型免疫组化分析来判定PD-L1状态，结果发现：Nivolumab组的中位生存时间为 12．2 个月（95%CI 9．7-15．0），高于多西他赛组中位生存时间［9．4 个月（95%CI 8．1-10．7）］；Nivolumab组的1年生存率为51%，而多西他赛组的1年生存率为39%；Nivolumab组的有效率为19%vs多西他赛组的12%（P＝0．02）；虽然中位 PFS结果显示Nivolumab组并不优于多西他赛组（2．3个月vs 4．2个月），但是一年无进展生存率明显高于多西他赛组（19%vs 8%）；安全性方面，Nivolumab组发生与治疗相关的3～4级毒性反应的患者占10%，而多西他赛组占54%；根据预先指定的PD-L1表达级别（≥1%，≥5%，≥10%）所分亚组结果提示：Nivolumab在所有终点事件中较多西他赛均显示出更好的疗效。该研究表明，Nivolumab的疗效与PD-L1的表达有相关性，PD-L1表达＞1%阳性者疗效优于表达阴性者。2．3 KEYNOTE024 研究 KEYNOTE024 研究［19］也是一项随机开放的国际临床Ⅲ期试验，旨在评价Pembrolizumab较标准的含铂化疗应用于无EGFR及ALK驱动基因突变但高表达PD-L1（≥50%）的晚期NSCLC初治患者的有效性及安全性。研究发现：Pembrolizumab组的中位 PFS为 10．3个月（95%CI 6．7-未达到），而化疗组的中位 PFS为 6．0个月（95%CI 4．2-6．2）；Pembrolizumab 组 6 个月的 OS 为 80．2%，化疗组为72．4%；Pembrolizumab组和化疗组的有效率为44．8%vs 27．8%；Pembrolizumab 组发生治疗相关3／4／5 级不良反应比例为26．6%，化疗组为53．3%，以上数据表明：与使用以铂类为基础的化疗方案相比，晚期 NSCLC患者（PD-L1表达≥50%）使用Pembrolizumab有优越的有效性和安全性，能够明显延长PFS和OS，不良反应相对较轻。这项研究具有里程碑式的意义，基于此，2016年 10月 24日，FDA批准Pembrolizumab（Keytruda）用于 PD-L1高表达（≥50%）的非小细胞肺癌患者的一线治疗。

3 PD-L1作为NSCLC预测生物标志物的局限性及潜在标志物

在蛋白质水平层面表达的PD-L1［20］，虽然是目前最常用的免疫疗效预测标志物，但仍存在一定的局限性，表现在以下几个方面。

首先，免疫组化检测的PD-L1表达水平在临床中有一定的预测价值，但由于在定义PD-L1染色阳性的过程中存在个人主观性［21］，使得免疫组化染色不能准确地反映出PD-L1的真实表达水平，不同的研究中使用不同的单抗，使得定义PD-L1免疫组化染色阳性的临界值不同。一些研究［17-18］中，达到最佳治疗的临界值设为50%肿瘤相关PD-L1和10%免疫细胞相关PD-L1，而另外一项研究［22］中将肿瘤相关 PD-L1表达水平临界值设为1%。此外，由于免疫组化检测存在技术缺陷，造成PD-L1免疫组织化学染色精确度低的因素包括以下三点：第一，染色抗体多样，不同的研究中使用的抗体包括 M1H1、5H1、5H1-A3、2H11、27A2、405．9A11 和 E1L3N［23-29］，不同抗体在不同的研究中的敏感性和亲和力是不同的。第二，在不同的研究中，PD-L1染色阳性的cut-off值不同。第三，免疫组织化学染色检测平台的不同也会使PD-L1检测存在差异。目前，国外已有4种特异性PD-L1平台检测技术：Dako Link 48平台上作22C3检测、Dako Link 48平台上作28-8检测、Ventana Benchmark平台上作SP142检测以及Leica Bond平台上作E1L3N检测（实验室研发检测技术）。FDA目前已批准Dako Link 48平台上28-8抗体特异性与nivolumab结合，Dako Link 48平台上22C3抗体特异性与pembrolizumab结合，Ventana Benchmark平台上SP142抗体特异性与atezolizumab结合。Rimm等［30］比较了这四种检测抗体、检测平台在测定PD-L1时准确性和可靠性的差异，评价了肿瘤细胞表面与免疫细胞表面PD-L1表达的差异以及病理学家对不同方法结果解读的差异，其研究发现：22C3、28-8及E1L3N检测结果具有一致性，而SP142只能检测出其他三种检测方法检测出的阳性病例的50%。且SP142无论在肿瘤细胞还是在免疫细胞上的PD-L1表达平均分上，均显著低于其它三种检测方法。配对比较显示28-8和E1L3N检测结果无显著差异，22C3比28-8或E1L3N在检测PD-L1表达水平上显著要低，但是只采用13位病理学家评分的平均值时，22C3比28-8或E1L3N在检测PD-L1表达水平上有统计意义的轻度降低。病理学家在对肿瘤细胞染色的评分上显示出高度的一致性，但对免疫细胞抗体染色评分上一致性很差，提示免疫组化中无论选择哪种检测抗体和平台，对免疫细胞上表达的PDL1的评价仍然不足。肿瘤细胞以50%为检测阈值比1%为阈值有更高的一致性。1%的检测阈值要求病理学家使用自动化系统或经培训的方法改进检测的精确度。从上述研究结果来看，四种检测方法中的三种（抗体22C3、28-8和E1L3N）结果是可以互换的，但是目前临床上尚没有一种检测方法在交叉利用上得到证实。

其次，肿瘤细胞和某些免疫细胞群均可以表达PD-L1［31］。 有研究［32］表明某些 PD-1／PD-L1 抑制剂的敏感性与免疫细胞PD-L1表达水平相关，因此对免疫细胞表达的PD-L1水平的评估显得更为重要。在适应性免疫反应方面，免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞）相关PD-L1表达的预测意义与肿瘤相关的PD-L1表达不同［32］。此外，肿瘤细胞PD-L1高表达和免疫细胞PD-L1低表达与肺腺癌患者较差预后有关［33］。因此，对于如何去鉴别浸润位于肿瘤细胞与肿瘤细胞之间的免疫细胞、存在于侵袭性肿瘤细胞边界或肿瘤块周边的免疫细胞以及存在于实质内淋巴细胞聚集处且远离肿瘤块的免疫细胞很有必要。

然后，由于肿瘤具有异质性，肿瘤的PD-L1表达在原发病灶和转移病灶中是不同的。肿瘤PD-L1表达有两种形式：集中表达和分散表达。在许多肿瘤中，即使在同一标本中取材，不恰当的活检也会导致PD-L1表达检测的偏差，评估PD-L1表达在肿瘤内还是肿瘤外同样也是一个难题，因此选择合适的活检部位对于检测PD-L1表达是一个挑战，需要更深入地研究和探讨［34］。一些临床试验发现，PD-L1高表达是判断疗效的一个很好的指标，包括恶性黑色素瘤、NSCLC和RCC都能看到PD-L1高表达的患者更容易获益［35-38］。但是，仍有PD-L1低表达的患者有很好的响应［39］。如何筛选出这部分患者，仍是一个未解难题。

最后，有研究［32，40］显示，仅有胞膜表达的 PD-L1有生物学意义，无论是通过动态IFN-γ表达还是通过组成型癌基因激活表达。与癌基因介导的PD-L1表达相反，IFN-γ诱导的PD-L1表达代表着一种动态生物标志物，且出现在活动性炎症部位。因此，分析胞膜上的PD-L1蛋白与临床预后之间的关系要比胞内PD-L1蛋白或mRNA更合理。

4 潜在的预测生物标志物

2015年ASCO公布了一项Ⅱ期临床试验，发现了第一个基因预测标志物-错配修复（mismatch-repair，MMR）基因缺失能够有效预测PD-1抑制剂的疗效。MMR是在遗传性非息肉性大肠癌中分离得到的一组遗传易感基因，该基因突变会导致错配修复功能缺陷，进而出现微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI），因而容易发生肿瘤。 Diaz 等［41］发现 pembrolizumab治疗错配修复基因缺陷型肿瘤比含有错配修复基因型肿瘤更有效。并提出了解释这个现象的假设：错配修复缺陷型肿瘤中突变相关的新抗原数量的增加刺激了抗肿瘤免疫反应。用PD-1单抗治疗具有错配修复基因缺陷型肿瘤可以鉴别特异性基因组改变并预测此治疗的原发性耐药。众所周知，错配修复缺陷型结直肠癌编码Ⅱ型转化生长因子β（transforming growth factor β， TGF-β）受体，而 TGF-β 信号通路被广泛地研究于包括肿瘤免疫在内的免疫调节［42］。MMR的发现为免疫治疗和基因组学搭建了一座桥梁。 有研究［43］证实，CD28／B7共刺激途径对于肿瘤小鼠和慢性病毒感染期间有效的PD-1治疗至关重要，肿瘤特异性的T细胞需要CD28分子的共刺激（co-stimulation）进行增殖和恢复有效的免疫反应，肿瘤患者抗PD-1治疗后血液中CD8 T细胞增殖主要为CD28阳性，这项研究的发现表明存在于T细胞表面的CD28可能作为PD-1靶向药物是否有效的预测生物标志物。CD8+T淋巴细胞和IFN-γ因其在肿瘤微环境中的重要作用也被作为候选预测生物标志物［44-45］。

5 总结与展望

免疫治疗是继化疗、放疗、手术等传统治疗和分子靶向治疗后的又一治疗手段，已经成为当前全世界研究热点。确定预测生物标志物有助于患者筛查和个体化治疗。虽然PD-L1是目前最常用的免疫疗效预测标志物，但其检测仍存在一定的局限性，不能作为明确的标志物，未来我们需要进行更深入的研究来验证PD-L1作为预测生物标志物的可行性，研制出一种囊括多层面的预测生物标志物体系，将诸如PD-L1检查点抑制剂、肿瘤突变负荷、肿瘤免疫微环境等整合起来，以筛选出最适合进行免疫治疗的人群，将免疫治疗个体化、最优化。

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