胡铭阳，左 鑫，明 佳 （重庆医科大学附属第二医院三腺外科，重庆400000）

0 引言

目前，我国乳腺癌发病呈快速增长和年轻化的趋势，已成为城市女性最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤死亡原因第6位［1］。卵巢癌是仅次于子宫颈癌与子宫体癌的常见妇科恶性肿瘤，因其早期诊断困难，约近80%的患者诊断时已是晚期，在发达国家五年生存率仅46%左右［2］，居女性妇科肿瘤死亡之首。近年来，越来越多的乳腺癌患者在多年后发生卵巢癌，但常因缺乏重视导致部分患者的诊断和治疗被延误。已知乳腺与卵巢均为性激素调节轴的靶器官，并且两者还存在某些共同的调节基因［3］，这可能为乳腺癌合并卵巢癌的疾病基础。为此，我们复习文献发现，乳腺癌并发卵巢癌可能存在以下两种原因：①遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（hereditary breast-ovarian cancer syndrome， HBOC）；②患者在社会、心理、生活等方面存在的癌症易感因素。此外，原发性乳腺癌合并卵巢癌还需与乳腺癌发生卵巢转移相鉴别。上述三种情况均有不同的发生机制，在高危患者的诊治随访过程中也有不同的侧重。本文对上述原因及相关诊治措施进行阐述，以期改善高危患者的监测力度以及患病人群的远期生存。

1 遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征是遗传性乳腺癌最常见的潜在原因，在所有乳腺癌中发生率为2%～7%［4］，指患者患有乳腺癌或／和卵巢癌，且其家族中至少有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，并具有遗传倾向的综合征［5］。目前对于HBOC尚无统一的诊断标准，但具有家族史及遗传性是重要的诊断前提已成为共识。

1．1 遗传基础 目前认为HBOC与遗传性基因突变相关［6］，其中 BRCA1／2基因最为重要，其突变率在普通人群中为 1／300～1／500，在犹太人血统中约为1／40，而在 HBOC 患者中为8／10～9／10［7］。 与散发性乳腺癌相比较，BRCA1／2突变使乳腺癌的发生风险增加了4～6倍，卵巢癌的发生风险增加了10倍，BRCA1突变携带者在70岁前发生乳腺癌的风险为60%～65%，发生卵巢癌的风险为40%～60%，BRCA2突变携带者70岁前发生乳腺癌的风险为45%～55%，发生卵巢癌的风险为 11%～16．5%［8］。 此外，研究［9］还发现BRCA突变率在中国遗传性乳腺癌或卵巢癌中占23．3%，在既有遗传性乳腺癌又有遗传性卵巢癌家族史患者中占50%，高于其他种族。因此，在我国完善BRCA基因检测及预防性治疗措施尤为重要。BRCA1突变相关性乳腺癌倾向于雌孕激素受体（estrogen receptor， ER； progestrone receptor， PR）及HER-2受体阴性［10］，而 BRCA2突变相关性乳腺癌免疫组化则表现多样，相比BRCA1突变性乳腺癌，更倾向于HER-2受体阴性，而三阴性乳腺癌比例较小［11］。

除了BRCA基因突变之外，HBOC还与小部分其他基因突变相关，包括 P53、PTEN、ATM、RAD50、BRIP1和PALB2基因等，这些基因的突变使乳腺癌发生风险增高2～4倍，在家族性或遗传性乳腺癌中2%～4%为这些基因突变［12］。 近期一项研究［13］发现，部分非BRCA突变的HBOC患者存在ATM基因突变，而非HBOC患者中不存在，这种基因使乳腺癌发病风险增高约2．8倍。另外一项关于PALB2基因的研究［14］发现，460例非BRCA突变的HBOC患者中有7人存在PALB2致病性突变，进一步与健康女性比较后，发现了PALB2两种可能的致病性突变：c．172-175delTTGT突变及c．509-510delGA突变。目前对这些少见危险基因的研究还很有限，或许还有许多尚未发现的危险基因。

1．2 临床特征及高危因素 HBOC患者常有乳腺癌及卵巢癌家族史，且大多数家族中乳腺癌患病较卵巢癌多，在HBOC家族中，患者较散发者发病早，且更易双侧发病。Meaney-Delman等［15］总结了HBOC患者的临床特征：①发病年龄小，多＜50岁；②有一级或二级家属患有乳腺癌／卵巢癌；③双侧乳房发病；④同一个体并发乳腺癌和卵巢癌；⑤男性乳腺癌；⑥有犹太人血统。上述临床特征也是高危因素，对于此类尚未发病的人群或已发生乳腺癌或卵巢癌的患者需严密检测并采取相应预防措施。此外，家族史中有卵巢癌患者的有更高的BRCA突变可能，其后代发生乳腺癌的风险更高［16］。

1．3 高危人群的预防治疗措施 HBOC高危人群的风险可通过以下措施降低：基因检测、癌症的筛查和监测、预防性手术以及药物预防［17］。乳房病变的监测主要包括自查、临床查体、超声、钼靶及MRI；卵巢病变的监测包括盆腔超声、妇科阴道彩超等。有研究［18］发现对于有BRCA突变的女性，早期每3月检测一次CA12-5水平可降低妇科阴道彩超的假阳性率并增加早期卵巢癌的检出率。

1．3．1 患病前的预防措施 对于尚未发病的高危患者可采取降低风险的手术包括输卵管卵巢切除术（risk-reducing salpingo-oophorectomy， RRSO）、预防性乳房切除术（prophylactic mastectomy，PM）以及短期口服低雌激素避孕药。RRSO可降低卵巢癌风险约80%，降低乳腺癌风险约60%［19］，且RRSO术后短期内使用激素替代治疗绝经后症状并不会增加BRCA突变者乳腺癌的风险。Kotsopoulos等［20］根据受试者终点是否发生乳腺癌将受试者分为两组，病例组为432例绝经后（手术或自然绝经）伴BRCA突变的乳腺癌患者，对照组为432例绝经后伴BRCA突变未发生乳腺癌的患者，回顾其终点事件前使用激素替代治疗的时间，病例组平均使用时间为4．3年，对照组平均使用时间为4．4年，两者差异无统计学意义（P＝0．83），但Kotsopoulos等的研究随访时间较短，延长使用时间是否会增加乳腺癌的患病风险仍需要关注。PM可降低乳腺癌患病风险约90%，其中保留乳头乳晕复合体（nipple-areolar complex，NAC）的皮下腺体切除术式目前被证实安全可靠，且因其美容性较好更被大众所接受。Yao等［21］对2007～2014年行预防性皮下腺体切除术的150例伴BRCA突变的患者进行了回顾性研究，平均随访时间32．6个月，150例患者298个NAC中均未发现可检测到的恶性改变。但是Reynolds等［22］发现，保留乳头乳晕的皮下腺体切除术后部分NAC中仍残留终末导管小叶单位，所以术后仍需长期随访。此外，短期（＜5年）口服低雌激素避孕药还可降低卵巢癌患病风险约60%，而不增加乳腺癌患病风险［23］。

1．3．2 患病后的预防治疗措施 对于已发生单侧乳房病变的HBOC患者，对侧乳房发病风险显著增高，一项研究［24］分析结果显示，口服他莫昔芬可降低伴BRCA突变乳腺癌患者对侧乳房癌变的风险。此外，RRSO手术也可有效预防高危患者卵巢癌的发生。对于部分晚期患者，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ribose polymerase， PARP）抑制剂是一种有效改善预后的药物，在伴BRCA突变的乳腺癌及卵巢癌患者中表现出了良好的临床缓解率［25-26］，PARP抑制剂还可增加部分化疗药物在体内的敏感性［27-29］。此外，在有BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者中，含铂类化疗方案显示出了良好的病理缓解率［30］。

1．3．3 产前遗传性检查 胚胎移植前遗传学检查（preimplantation genetic diagnosis， PDG）是一种可以对BRCA突变进行遗传学产前诊断的检查。Derks-Smeets等［31］进行了一项为期6年的关于PDG的研究，这项研究证明了PDG在HBOC中良好的适用性，可避免高危患儿的出世。但目前PDG的实施仍存在一定争议。

2 社会、心理等癌症易感因素

除上述HBOC原因之外，临床还有一部分乳腺癌合并原发性卵巢癌的患者，无BRCA基因突变及肿瘤家族史。曾有研究发现即使无家族史，原发性乳腺癌的发生也可增加卵巢癌的发生风险，这部分患者的发病可能与社会、心理、生活等方面的癌症易感因素相关。

2．1 研究现状 Bergfeldt等［32］进行了一项大规模回顾性研究，纳入了30 552例乳腺癌女性患者（平均年龄48岁），其中122例在未来30年中发生了原发性卵巢癌，研究分为3个年龄组（＜40岁，40～49岁，≥50岁），及两个亚组（有无相关家族史），总体分析结果表明，乳腺癌患者发生卵巢癌的总体风险较一般人群增高约2倍，无家族史的乳腺癌患者发生卵巢癌的总体风险较一般人群增高约 0．6倍。 Einbeigi等［33］进行了进一步研究，共纳入26 237例乳腺癌患者，按照当地一般人群的卵巢癌发病率推算随访期间发生卵巢癌的可能人数约为96例，但实际有159例发生了原发性卵巢癌，比预计多出63例，对156例患者（可获得石蜡标本）进行BRCA基因检测，发现33例存在突变，但这仅能解释部分超出预期的患者，剩下的30例非BRCA突变的卵巢癌患者，除了可能存在其他极少见的高危基因突变外，很可能还存在其他原因使其发病风险增高。

早在2003年，Calle等［34］通过对美国90万人群长达16年的随访调查发现，肥胖可增加乳腺癌及卵巢癌患者的死亡率，后来随着疾病一级预防的意识增强，通过对一般人群的高危因素研究［35］，发现肥胖可增高乳腺癌发病风险（BMI≥35 kg／m2，HR 1．58），尤其增高雌孕激素受体阳性的乳腺癌发病风险（BMI≥35 kg／m2，HR 1．86）。 Pudkasam 等［36］还进一步发现缺乏运动也将增加乳腺癌的发病风险。Foong等［37］通过对43项研究结果综合分析发现肥胖人群发生卵巢癌的风险也可增高，且影响其预后。还有研究［38］发现，糖尿病也是卵巢癌发生的高危因素，其可使卵巢癌发病风险增高约1．32倍，其中患一型糖尿病者风险最大（HR 1．83）。 此外，不良生活事件、情绪抑郁、睡眠不足、生活压力大等也可增加乳腺癌及卵巢癌的发生风险［39-40］。 Huang 等［40］对 183 903 位女性进行为期18年的随访，其中698人发生卵巢癌，进一步分析发现曾患抑郁症2～4年的女性患卵巢癌的风险增高（HR 1．30），长期患严重抑郁症的女性发生卵巢癌的风险更高（HR 1．34）。由此可见，除了遗传因素的作用，肥胖、糖尿病、运动缺乏、情绪抑郁等均可增加卵巢癌或／和乳腺癌的发病风险，导致两原发癌发生于同一高危患者，此外调查［41］还发现部分已确诊乳腺癌的患者长期承受巨大的心理压力且精神抑郁，这可能是乳腺癌术后卵巢癌发生风险增高的重要原因。

2．2 防治措施 对于肥胖及缺乏运动的患者，应叮嘱其加强运动及调整饮食结构，最好控制BMI＜25 kg／m2［35］；对于糖尿病患者，注意饮食及血糖控制，并适当运动；对于经历不良生活事件、生活压力大及情绪抑郁等人群，应在初次就诊时完善患者心理、社会因素的调查，对有高危心理因素的患者，医务人员应予以心理疏导及关心，严重者应建议到相关科室进行专业的心理治疗，避免长期暴露导致不良后果。

3 鉴别：乳腺癌发生卵巢转移

原发性卵巢癌与转移性卵巢癌常不易鉴别。卵巢是恶性肿瘤远处转移的常见器官，卵巢转移性肿瘤占所有卵巢恶性肿瘤的 5%～21．5%［42］，其原发灶最多见于胃肠道，其次是乳腺，由于乳腺癌发生卵巢转移后多无明显临床表现，部分患者在预防性切除卵巢时发现卵巢转移病灶，还有一些患者死后尸检发现转移病灶，仅少数患者因明显临床症状发现，故多项报道中乳腺癌发生卵巢转移的概率为3%～30%［43］。

3．1 临床病理特征 乳腺癌发生卵巢转移后的临床病理特征主要总结为以下几点。①无特异性临床表现：多数无明显症状，少数有症状者可以表现出腹胀、腹水、阴道异常流血等，有症状者多预后较差［44］。②转移时间间隔：与原发乳腺癌的分期相关，分期越晚者发生远处转移时间间隔越短。③多为双侧转移，表现为实性结节：多个报道中表示乳腺癌发生卵巢转移时多为双侧卵巢，且实性结节为多［43-44］。④ER阳性及绝经前患者占多数：Bigorie等［44］的研究指出，ER阳性及绝经前患者占较大比例（79．5%，62%）；在Pimentel等［45］的报道中也有71%的患者ER过度表达。在Peters等［46］对年轻（＜41岁）乳腺癌发生卵巢转移的研究中，ER、PR阳性者也占大部分（89．5%，78．9%）。

此外，还有一些特殊表现的卵巢转移性乳腺癌，如 Naito 等［47］报道的一例类 Meigs'综合征，Meigs'综合征表现为卵巢良性实体肿瘤合并腹水或胸腔积液，当肿瘤被切除后，胸腹水迅速消失。Naito等报道的这例患者于左乳癌保乳术后发生卵巢转移，合并胸、腹腔积液，转移灶切除后胸、腹水消失，因其表现类似Meigs'综合征，故命名为类Meigs'综合征。

3．2 高危因素 乳腺癌发生卵巢转移的高危因素主要包括以下几种。①雌激素水平：长期高雌激素水平可能是导致乳腺癌转移的危险因素。②患病时间：随着患病时间的延长，年轻乳腺癌患者发生卵巢转移的风险增高［46］。③原发乳腺肿瘤基本情况：a病理类型：浸润性小叶癌较浸润性导管癌更易发生卵巢转移，且病理分级越高者风险越大［45］；b原发乳腺肿瘤大小、临床类型、原发肿瘤分期：Peters等［46］发现对于年轻乳腺癌患者来说，原发肿瘤直径＞5 cm，炎性乳腺癌，淋巴结转移数目较多以及伴卵巢外其他脏器转移均可增加其发生卵巢转移的风险。

3．3 诊断与鉴别诊断 临床常用免疫组织化学法来鉴别原发性卵巢癌及转移性卵巢癌。单核苷酸多态性分析也可用于鉴别两者，当原发性乳腺癌组织不可用时，还可以采用转录分析［48］。 此外，有研究［49］将18例非生殖系转移性卵巢癌与25例原发性卵巢癌进行回顾性对照分析，发现原发组中CA125水平明显较转移组升高，其中原发组中19例CA125＞170 U／L，转移组中仅3例，差异有统计学意义（P＝0．007），CA125＞170 U／L 或许可作为原发性卵巢癌的辅助性诊断指标。国内车利等［50］对1995～2007年12例乳腺癌发生卵巢转移患者及10例乳腺癌卵巢癌双原发癌患者进行研究，发现特异性大囊肿病液体蛋白-15（GCDFP215，乳腺囊肿液中的一种较大的组成蛋白）、乳腺珠蛋白（hMAM，属子宫珠蛋白家族中的一个乳腺特异性成员）在乳腺癌卵巢转移中的表达率分别为75%、50%，而乳腺卵巢双原发癌患者中的表达均为0，或许这又为鉴别诊断乳腺癌发生卵巢转移寻找到了一个新出口。3．4 预防及治疗 由于乳腺癌发生卵巢转移后无特异性症状，多数患者为偶然发现卵巢隐匿性转移，这些患者在一定程度上可代表部分临床潜在的漏诊者，乳腺癌患者发生卵巢转移后5年生存率约为26%［51］，但若因漏诊未及时治疗者5年生存率将低于10%［43］，故乳腺癌患者术后需定期检测卵巢情况（包括盆腔彩超、CA125等）以防漏诊。

目前对于乳腺癌卵巢转移患者主要采用手术治疗，并根据患者情况联合化疗及内分泌治疗，若患者放弃手术，其5年生存率将明显降低，且乳腺癌卵巢转移通常为双侧性［44］，建议即使为单侧卵巢转移，也应切除双侧卵巢。肿瘤细胞减灭术目前被认为对患者生存有很积极的影响，乳腺来源的卵巢转移患者较胃肠来源的患者行手术治疗后有更好的生存，尤其是仅孤立转移灶的乳腺癌患者［42］，当然，肿瘤细胞减灭术的获益对那些不合并卵巢以外部位转移的患者而言更为显著，此外，患者的月经状态、CA125水平等因素也可能会影响患者的手术效果及生存时间［42］。Bigorie等［44］发现，乳腺癌发生卵巢转移后，即使转移灶分期较晚，术后患者生存仍可获得改善。

4 总结与展望

综上所述，乳腺癌合并卵巢癌并非完全简单偶发，两者存在密切联系。对于有家族史的高危女性，补充高危基因谱并完善高危基因检测十分必要，高危基因突变者需更加严密地监测乳腺及卵巢情况，或建议行手术、药物预防以降低患乳腺癌及卵巢癌风险。晚期乳腺癌还可能发生卵巢转移，注意与原发性卵巢癌相鉴别，手术治疗能有效改善卵巢转移后的生存时间，但由于卵巢不是乳腺癌常见的转移部位，临床上常不重视乳腺癌术后卵巢的监测，发生卵巢转移后多无特异性表现，易漏诊，导致病情延误，故对于每一位乳腺癌患者，尤其是年轻、浸润性小叶癌、局部症状严重的、分期晚的患者应该加强随访，对于顽固性胸腹水的乳腺癌患者更加需要关注卵巢的检查。此外，心理、社会、生活等因素在癌症的发生发展中也有一定影响，初次诊断的患者建议常规进行相关问卷调查，对于高危患者应予以心理疏导及调整生活方式，避免长期暴露导致不良后果。

目前乳腺癌的治疗手段较多，其5年生存率也较数十年前有较大幅度的提升，但由于卵巢癌大多不能早期发现，至今仍是死亡率最高的妇科肿瘤，乳腺癌合并卵巢癌增加了治疗难度的同时也增加了死亡率。因此，对于尚未发生病变的高危患者，需大力推进疾病宣教及早期监测，对于已发生乳腺癌或卵巢癌的患者，在规范性治疗的同时，需详细了解其家族史及生活状况，分析其可能存在的高危因素，并定期监测乳腺或卵巢情况。此外，需要进一步研究更好更有效的肿瘤检测手段，攻克恶性肿瘤的一、二级预防难题。

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