尤运冬 洪育蒲 王卫星

内质网是体内一个最重要的细胞器，具有调节蛋白质的合成、折叠和聚集的功能。内环境的稳定是实现其功能的基本条件，任何扰乱内质网稳态的因素都可导致内质网处于蛋白折叠的高负荷状态，引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，激活多条下游信号通路，改善细胞生存；如果应激反应过于强烈或持久，ERS则引起细胞损伤甚至死亡[1]。

一、ERS的生物学特征

ERS分为3种类型[2]：(1)未折叠或错误折叠蛋白质在内质网蓄积触发的未折叠蛋白质反应(unfolded protein response，UPR)；(2)正确折叠的蛋白质在内质网过度蓄积激活细胞NF-κB引发的内质网过度负荷反应(ER-overload response，EOR)；(3)胆固醇缺乏引发的固醇调节元件结合蛋白质通路调节反应。其中UPR是介导ERS最重要的信号机制。

UPR主要涉及内质网膜上的3个感受器蛋白：蛋白激酶R样内质网激酶 (protein kinaae R-like ER kinase, PERK)、肌醇依赖酶1α(inositol-requiring enzyme 1α, IRElα)、活化转录因子-6 (activating transcription factor 6, ATF6)。正常情况下，3种跨膜蛋白与分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(GRP78/Bip) 结合，呈无活性状态。在缺血、缺氧及脂质代谢紊乱的条件下，未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔内大量堆积，竞争性地与GRP78/Bip结合，使其与PERK、ATF6、IRElα解离，激活PERK-eIF2α、IRElα-XBPl和ATF6三大信号通路[3]，并将此信号传递给下游信号通路。UPR通过以下3种机制实现调节[4]：(1)通过PERK途径使eIF2α磷酸化，在转录翻译水平减少蛋白质的合成，减轻内质网负担；(2)通过IRE1α通路诱导分子伴侣、折叠酶基因的表达，调节内质网相关降解通路(ERAD)，清除过剩的未折叠或错误折叠蛋白；(3)诱导内质网内分子伴侣、折叠酶增多，以及调节膜磷脂的合成，使内质网体积代偿性增大等，上调内质网对蛋白质的折叠能力，最终恢复内质网内环境稳态。……