毛秋霞 张婉璐 李文锐 赵思佳 孙建方 崔盘根 李诚让

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科［毛秋霞（现在南京中医药大学附属江阴医院 江阴市中医院皮肤科，214400）、张婉璐、李文锐、赵思佳、崔盘根、李诚让］，病理科（孙建方）

·论著·

伴反向Gottron丘疹的皮肌炎三例

毛秋霞 张婉璐 李文锐 赵思佳 孙建方 崔盘根 李诚让

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科［毛秋霞（现在南京中医药大学附属江阴医院 江阴市中医院皮肤科，214400）、张婉璐、李文锐、赵思佳、崔盘根、李诚让］，病理科（孙建方）

报道3例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎。3例中，男2例，女1例，年龄分别为43、41、46岁，病程1、6、7个月。反向Gottron丘疹表现为指间关节、掌指关节掌侧丘疹，2例呈线状排列。1例伴间质性肺炎，3例有肌炎表现，2例抗核抗体阴性。1例反向Gottron丘疹组织病理示灶性基底细胞液化变性，真皮浅层血管周围见淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。3例早期系统应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗3个月后，肌无力、肌痛症状明显改善，但反向Gottron丘疹无明显改善，1例治疗1年后掌侧皮疹明显减轻。

皮肌炎；肺疾病，间质性；反向Gottron丘疹

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种主要累及皮肤和肌肉的自身免疫性结缔组织病，常见特征性皮损包括Heliotrope征、Gottron丘疹、Gottron征等，反向 Gottron 丘疹少见［1⁃5］。现报道 3 例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎。

临床资料

例1男，43岁，因手掌、手指关节处红色丘疹1个月于2015年3月就诊。患者1个月前于滑雪后出现手掌、手指红色丘疹，无瘙痒、疼痛，无咳嗽、咳痰、气促等呼吸道症状。既往史和家族史无特殊。皮肤科检查：指间关节、掌指关节掌侧以及手掌红色线状、轻度角化性丘疹（图1A）。实验室检查：类风湿因子27.2 IU/ml（参考值 ＜ 20 IU/ml），血尿常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、肿瘤标志物、免疫学检查（抗核抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞质抗体等）均正常。胸部CT示右肺中叶肺炎。暂予口服羟氯喹200 mg/d，局部外用复方倍他米松软膏，治疗1个月后，原有皮疹无消退，出现一过性肘关节和大腿肌肉酸痛。2015年4月复诊。实验室检查：丙氨酸转氨酶140 U/L，天冬氨酸转氨酶79 U/L，乳酸脱氢酶 261 U/L（参考值80～ 240 U/L），肌酸激酶正常，类风湿因子正常。肌电图、肺功能正常。手掌丘疹组织病理：角化过度伴角化不全，棘层不规则增生肥厚，灶性基底细胞液化变性，真皮浅层血管周围见淋巴细胞为主的炎细胞浸润，血管炎改变不明显（图1B）。考虑：结缔组织病？给予泼尼松10 mg/d口服。随访2月余，患者逐渐出现面颈部、耳部、上肢红斑、丘疹，指端红斑，掌指关节、指间关节伸侧红斑丘疹（图1C），同时四肢近端肌肉酸痛渐明显。体检：肌力Ⅳ级。胸部CT示右肺小结节，核磁共振示肌肉轻度水肿。实验室检查：丙氨酸转氨酶70.8 U/L，肌酸激酶同工酶15 U/L（1～ 10 U/L），肌酸激酶正常。患者此次拒绝行肌电图、肌肉及典型皮疹组织病理检查。回顾病史，查阅文献［1］，本例患者掌侧丘疹考虑为反向Gottron丘疹。诊断：皮肌炎。治疗：口服泼尼松25 mg/d、他克莫司 3 mg/d，治疗半个月后，肌无力、肌痛症状开始改善，泼尼松逐渐减量至10 mg/d，他克莫司逐渐减量至1 mg/d，环磷酰胺0.4 g半月1次，3个月后肌无力、肌痛症状明显改善，1年后掌侧皮损减轻（图1D）。

例2女，41岁，因面颈部、手部红斑、丘疹伴瘙痒6个月，双上肢肌无力1个月于2015年6月就诊。患者6个月前无明显诱因出现面颈部红斑，手指关节伸侧、掌侧红色丘疹，伴瘙痒。1个月前出现双上肢肌肉无力、疼痛，伴腕关节、膝关节、踝关节疼痛。有气促，无发热、咳嗽、咳痰等不适。体检：双上肢肌肉压痛，肌力Ⅳ级。胸部CT示间质性肺炎。皮肤科检查：面部肿胀性红斑，颈部V形红斑（图2A），指间关节、掌指关节掌侧肿胀性红色丘疹（反向Gottron丘疹）（图2B），指间关节、掌指关节伸侧丘疹（Gottron丘疹）（图2C）。实验室检查：乳酸脱氢酶327 IU/L。血常规、肌酸激酶、红细胞沉降率、肌电图、自身免疫抗体等检查均正常。左上肢三角肌组织病理：横纹肌纤维肿胀、均质化改变，横纹消失，纤维间淋巴组织细胞浸润，可见一厚壁血管，管周致密淋巴细胞浸润（图2D）。诊断：皮肌炎。治疗：口服甲泼尼龙40 mg/d，羟氯喹200 mg/d，吗替麦考酚酯分散片0.5 g/d，外用卤米松乳膏。治疗1周后，肌无力、肌痛、关节痛、气促症状开始改善，甲泼尼龙逐渐减量至12 mg/d，3个月后肌无力、肌痛、关节痛、气促症状明显改善，皮损无明显变化。

图1 例1皮疹及组织病理表现 1A：指间关节、掌指关节掌侧以及手掌的红色线状、轻度角化性丘疹（反向Gottron丘疹）；1B：手掌丘疹组织病理：角化过度伴角化不全，棘层不规则增生肥厚，灶性基底细胞液化变性，真皮浅层血管周围见淋巴细胞为主的炎症细胞浸润（HE×50）；1C：掌指关节、指间关节伸侧红斑丘疹（Gottron丘疹）；1D：治疗1年后皮损减轻

例3男，46岁，因全身红斑和四肢肌无力、肌痛7个月于2015年6月就诊。患者7个月前无明显诱因出现全身泛发性红斑，四肢近端肌无力、肌痛。无发热、咳嗽、咳痰、气促等其他症状。体检：四肢近端肌力Ⅳ级，肌肉压痛。胸部CT正常。皮肤科检查：双上睑、颈部、上胸部、肩背部、臀部、四肢红斑，伴皮肤异色改变（图3A、3B），指间关节、掌指关节掌侧以及腕关节屈侧红色轻度角化性丘疹（反向Gottron丘疹）（图3C），指间关节、掌指关节伸侧丘疹（Gottron丘疹）（图3D）。实验室检查：肌酸激酶358 IU/L（26～ 218 IU/L），丙氨酸转氨酶58 IU/L，天冬氨酸转氨酶68 IU/L，乳酸脱氢酶373 IU/L，抗核抗体1∶160，抗Jo⁃1抗体等其他抗体均阴性。患者拒绝行肌电图或肌肉、皮疹组织病理检查。诊断：皮肌炎。治疗：口服甲泼尼龙64 mg/d、羟氯喹200 mg/d、甲氨蝶呤每周7.5 mg，外用倍他米松乳膏。治疗半个月后肌无力、肌痛症状开始改善，甲泼尼龙逐渐减量至28 mg/d，3个月后肌无力、肌痛症状明显改善，皮损无明显变化。

图2 例2皮损及组织病理表现 2A：面部肿胀性红斑，颈部V形红斑；2B：指间关节、掌指关节掌侧肿胀性红色丘疹（反向Gottron丘疹）；2C：指间关节、掌指关节伸侧丘疹（Gottron丘疹）；2D：左上肢三角肌组织病理：横纹肌纤维肿胀，均质化改变，横纹消失，纤维间淋巴组织细胞浸润，可见一厚壁血管，管周致密的淋巴细胞浸润（HE×50）

图3 例3皮损表现 3A：双上睑紫红斑；3B：颈部、上胸部红斑，伴皮肤异色改变图；3C：指间关节、掌指关节掌侧以及腕关节屈侧轻度角化红色丘疹（反向Gottron丘疹）；3D：指间关节、掌指关节伸侧丘疹（Gottron丘疹）

讨 论

1975年Bohan和Peter［6］提出的皮肌炎诊断标准已被广泛接受和应用。2004年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌肉研究协作组（ENMC）提出另一种特发性炎症性肌病分类诊断标准［7］。近年来肌肉免疫病理学、肌炎特异性自身抗体以及肌肉成像新技术如肌肉核磁共振已被引入皮肌炎新的诊断标准［8］。我们报道的3例患者均有近端肌群对称性肌无力及典型皮肤损害Gottron丘疹。例1患者肌肉核磁共振示肌肉轻度水肿；例2患者肌肉活检示肌炎改变；例3患者肌酸激酶升高。根据上述诊断标准，3例患者均拟诊为皮肌炎。2012年Quinter等［2］报道3例皮肌炎儿童出现手指关节掌侧丘疹，并提出反向Gottron丘疹的概念。反向Gottron丘疹指皮肌炎患者掌侧出现形态不一、扁平丘疹，类似经典的Gottron丘疹，亦累及指掌侧中部、关节皮肤，在近指间关节有线状或三角形排列趋势［9］。Quinter等［2］报道的3例皮肌炎患儿，均出现反向Gottron丘疹，其中1例皮损组织病理显示真皮浅层血管周围淋巴组织细胞浸润，缺乏基底细胞空泡化和真皮黏蛋白沉积。Fiorentino等［10］报道的3例患者皮损组织病理显示真皮浅层血管周围淋巴组织细胞浸润，黏蛋白沉积，局灶性或缺乏基底细胞液化变性。我们报道的3例皮肌炎患者，均出现反向Gottron丘疹，表现为指间关节、掌指关节掌侧丘疹，其中例1、例2丘疹呈线状排列。例1患者的反向Gottron丘疹组织病理显示灶性基底细胞液化变性，真皮浅层血管周围见淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。在以往的病例中，反向Gottron丘疹均与其他皮肌炎典型皮损如Heliotrope征、Gottron丘疹、Gottron征同时出现。而本文例1是首例以反向Gottron丘疹为首发表现而不伴有其他皮肌炎临床表现的病例。

多项研究提示［11⁃13］，抗黑素瘤分化相关蛋白 5（MDA5）抗体与间质性肺炎、掌丘疹密切相关。对于皮肌炎患者并发急性/亚急性间质性肺炎应考虑立即进行强化免疫抑制治疗［14］。本文患者1例伴间质性肺炎，3例均有肌炎表现，2例抗核抗体阴性。由于缺乏条件，未对3例患者行抗MDA5抗体检查。Sasaki等［4］报道1例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者，间质性肺炎迅速恶化2周后死于多器官功能衰竭。Fujimoto等［5］报道1例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者，出现急性间质性肺炎，3个月后死于呼吸衰竭。Kameda等［14］发现16例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者中，14例（87.5%）伴急性/亚急性间质性肺炎，59例不伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者中，仅有8例（13.6%）伴发急性/亚急性间质性肺炎。上述文献表明伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者伴发间质性肺炎的严重性或死亡率高于普通皮肌炎患者。因此，伴有反向Gottron丘疹的皮肌炎患者需警惕有无间质性肺炎。

［1］Muro Y,Sugiura K,Akiyama M.Cutaneous manifestations in dermatomyositis:key clinicaland serologicalfeatures⁃a comprehensive review［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2016,51（3）:293⁃302.DOI:10.1007/s12016⁃015⁃8496⁃5.

［2］Quinter SD,Chiu YE,Lyon VB,et al.Inverse Gottron′s papules:an unusual cutaneous manifestation of juvenile dermatomyositis［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（5）:641 ⁃644.DOI:10.1111/j.1525⁃1470.2011.01585.x.

［3］del PJ,Almagro M,Martínez W,et al.Dermatomyositis and mucinosis［J］.Int J Dermatol,2001,40（2）:120⁃124.

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［5］Fujimoto N,Honda S,Wakabayashi M,et al.Anti⁃MDA⁃5 anti⁃body positive bullous dermatomyositis with palmar papules comp⁃licating rapidly progressive interstitial lung disease［J］.Mod Rheumatol,2016,26（4）:614⁃616.DOI:10.3109/14397595.2014.908811.

［6］Bohan A,Peter JB.Polymyositis and dermatomyositis（first of two parts）［J］.N Engl J Med,1975,292（7）:344⁃347.DOI:10.1056/NEJM197502132920706.

［7］Hoogendijk JE,Amato AA,Lecky BR,et a1.119th ENMC international workshop:trial design in adult idiopathic inflam⁃matory myopathies,with the exception of inclusion bodymyositis,10⁃12 October 2003,Naarden,The Netherlands［J］.Neuromuscul Disord,2004,14（5）:337⁃345.DOI:10.1016/j.nmd.2004.02.006.

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［10］Fiorentino D,Chung L,Zwerner J,et al.The mucocutaneous and systemic phenotype of dermatomyositis patients with antibodies to MDA5 （CADM ⁃140）:a retrospective study［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（1）:25⁃34.DOI:10.1016/j.jaad.2010.09.016.

［11］Hoshino K,Muro Y,Sugiura K,et al.Anti⁃MDA5 and anti⁃TIF1⁃gamma antibodies have clinical significance for patients with dermatomyositis［J］.Rheumatology（Oxford）,2010,49（9）:1726⁃1733.DOI:10.1093/rheumatology/keq153.

［12］Chaisson NF,Paik J,Orbai AM,et al.A novel dermato⁃pulmonary syndrome associated with MDA⁃5 antibodies:report of 2 cases and review of the literature［J］.Medicine（Baltimore）,2012,91（4）:220⁃228.DOI:10.1097/MD.0b013e3182606f0b.

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Three cases of dermatomyositis presenting with inverse Gottron′s papules

Mao Qiuxia,Zhang Wanlu,Li Wenrui,Zhao Sijia,Sun Jianfang,Cui Pan′gen,Li Chengrang
Department of Dermatology,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Mao QX［current affiliation:Department of Dermatology,Jiangyin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangyin 214400,Jiangsu,China］,Zhang WL,Li WR,Zhao SJ,Cui PG,Li CR）;Department of Pathology,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Sun JF）

Li Chengrang,Email:nylcr72@163.com

Three cases of dermatomyositis presenting with inverse Gottron′s papules were reported.Of the 3 patients,there were 2 males and 1 female aged 43,41 and 46 years respectively,whose disease durations were 1,6,7 months respectively.Inverse Gottron′s papules manifested as papules overlying the palmar aspect of the metacarpal and interphalangeal joints,which were arranged in a linear pattern in 2 cases.Of the 3 cases,1 presented with interstitial pneumonia,3 with myositis,and 2 showed negative anti⁃nuclear antibody test.Histopathological examination of inverse Gottron′s papules in 1 case revealed focal liquefaction degeneration of basal cells and perivascular infiltration with inflammatory cells,especially lymphocytes,in the superficial dermis.The 3 patients

oral glucocorticoids and immunosuppressive agents in the early period of treatment.After 3⁃month treatment,clinical symptoms including muscle weakness and muscle pain were improved evidently,but no obvious improvement in inverse Gottron′s papules was observed.After 1⁃year treatment,these papules on the palmar aspect were markedly relieved in 1 case.

Dermatomyositis;Lung diseases,interstitial;Inverse Gottron′s papules

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81472872）;CAMS Innovation Fund for Medical Sciences（2016⁃I2M⁃1⁃002）

李诚让，Email：nylcr72@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.12.004

国家自然科学基金（81472872）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016⁃I2M⁃1⁃002）

2016⁃12⁃07）

朱思维 颜艳）