王芳 张新伟

·基础研究·

PD0332991在套细胞淋巴瘤细胞集落形成中的作用*

王芳①②张新伟①

目的：探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）靶向抑制剂PD0332991在套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）集落形成中的作用及机制。方法：采用流式细胞术检测PD0332991对MCL细胞周期的影响；应用Western blot法检测PD0332991处理后MCL细胞Rb蛋白和磷酸化Rb（phosphorylated retinal blastoma，p-Rb）蛋白的表达水平；采用集落形成实验检测PD0332991、米托蒽醌及双药联合对MCL细胞集落形成能力的影响。结果：采用流式细胞术研究证实PD0332991使G0/G1期MCL细胞明显增多，而S期细胞明显下降，导致细胞的G0/G1期阻滞。应用Western blot法检测显示PD0332991对Rb蛋白表达无影响，但能明显下调磷酸化Rb蛋白的水平。集落形成实验显示PD0332991可抑制MCL细胞集落形成，并增强米托蒽醌对MCL集落形成的抑制作用。结论：CDK4/6靶向抑制剂PD0332991可通过抑制MCL细胞Rb蛋白磷酸化，导致细胞的G0/G1期阻滞，增强米托蒽醌抑制MCL集落形成的能力。

套细胞淋巴瘤 细胞周期蛋白依赖性激酶6 细胞周期阻滞 PD0332991 集落形成

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种较为罕见具有独立的临床、生物学及分子遗传学特点的B细胞非霍奇金淋巴瘤，对标准治疗方案临床缓解期短、预后差，中位总生存期（median overall survival，mOS）仅为4～5年［1-3］。因此，进一步研究MCL发病机制，寻找新的治疗靶标并探索新的治疗方案对其治疗具有重要意义。本课题组前期研究工作提示，肿瘤微环境中的基质细胞滤泡树突状细胞（follicular dendritic cells，FDCs）与MCL细胞共培养后，可直接下调miR-548m的水平并上调CDK6的表达，且CDK6-3'UTR是miR-548m的直接作用靶点，FDCs通过FDCs-miR-548m-CDK6轴调节MCL细胞集落形成能力［4］。近年来研究发现，细胞周期调控异常导致的细胞过度增殖是人类肿瘤发生的重要机制之一，CDK4/6作为细胞周期的重要调控因子，其过表达与多种肿瘤的发生密切相关。……