黄正林，高月，张海波，任平，龙毅

氯吡格雷抵抗对老年冠心病合并糖尿病患者冠状动脉介入治疗预后的影响及危险因素分析

黄正林1，高月2，张海波1，任平1，龙毅1

目的探讨氯吡格雷抵抗对老年冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）合并糖尿病患者的冠状动脉（冠脉）介入治疗预后影响及相关危险因素。方法选取2012年5月～2016年5月就诊于雅安市人民医院心内科并拟行冠脉介入治疗的年龄＞60岁的冠心病合并糖尿病患者248例，根据血栓弹力图的ADP抑制率将其分为研究组和对照组，研究组116例，其中男性68例，女性48例，平均年龄（69.3±8.4）岁；对照组132例，其中男性101例，女性31例，平均年龄（68.7±7.6）岁。对比两组患者的一般临床资料、糖脂代谢、炎症指标及主要不良心血管事件（MACE）发生情况。结果研究组患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显低于对照组，空腹血浆葡萄糖（FPG）、糖化血清蛋白（GSP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平明显高于对照组（P＜0.05）；研究组术后MACE发生率明显高于对照组（P＜0.05）；经多元Logistic回归分析，FPG、hs-CRP、HDL-C是影响患者预后的独立危险因素。结论氯吡格雷抵抗对老年冠心病合并糖尿病患者冠脉介入治疗预后有一定影响，能增加患者术后MACE的发生，FPG、hs-CRP、HDL-C是影响预后的独立危险因素。

冠心病；糖尿病；氯吡格雷抵抗；冠脉介入治疗

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是一种常见的心血管系统疾病，好发于中老年人。为预防急性心肌梗死的发生，通常选取阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗。对于狭窄支数较多，程度较重的患者可采取经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。但单纯PCI虽增高患者活动耐量，但并未显著降低心肌梗死发生率和死亡率[1]。因此，术后双联抗血小板治疗必不可少。尽管双联抗血小板治疗显著提高了冠心病患者的生活质量，但部分患者PCI术后仍出现不良心血管事件（MACE），且多为糖尿病患者。这可能与糖尿病患者血小板聚集性增强，发生氯吡格雷抵抗有关[2]。因此，本研究旨在探讨氯吡格雷抵抗对老年冠心病合并糖尿病患者行冠脉介入治疗预后的影响，并分析其相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2012年5月～2016年5月就诊于雅安市人民医院心内科并拟行PCI治疗，年龄＞60岁的冠心病合并糖尿病患者248例，其中男性169例，女性79例，年龄在60～81岁，平均年龄为（68.9±8.2）岁。患者均符合美国心脏协会（AHA）指南（2007版）中冠心病的诊断标准[3]及2010年中国2型糖尿病防治指南[4]。排除标准：血液病及恶性肿瘤患者；持续性房颤，静脉血栓史；血小板计数异常（＞450×109/L或＜70×109/L）及严重肝肾功异常患者；长时间服用华法林及其他影响氯吡格雷的药物等患者。

1.2 分组方法 应用TEG5000型血栓弹力仪（美国Haemoscope公司），对所有患者PCI术后24 h内抽取静脉血，按规定流程测定。根据结果中ADP诱导的血小板抑制率对患者进行分组，ADP抑制率低于50%者为研究组（116例）即存在氯吡格雷抵抗；其中男性68例，女性48例，平均年龄69.3±8.4岁。ADP抑制率高于50%者为对照组（132例）即不存在氯吡格雷抵抗，其中男性101例，女性31例，平均年龄68.7±7.6岁。

1.3 服药方法 所有患者均在行PCI前给予氯吡格雷300 mg顿服（Sanofi Winthrop Industrie生产，国药准字J20130083）及阿司匹林300 mg顿服（拜耳医药保健有限公司，国药准字H20130078），术后给予氯吡格雷75 mg 1/d及阿司匹林100 mg 1/d。置入支架均为药物洗脱支架。

1.4 观察指标 患者晨起空腹时抽取肘静脉血，采用罗氏Cobas 8000进行检测，内容包括：总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、空腹血浆葡萄糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖化血清蛋白（GSP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及肌酸激酶同工酶（CKMB）。随访1年，随访终点为发生MACE，包括心血管死亡、再发心肌梗死。再发心肌梗死指术后体内CK-MB水平升高至正常水平3倍以上[5]。

1.5 统计学方法 本研究数据分析选用SPSS 15.0软件，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间的比较采用t检验，计数资料均以（%）表示，组间比较选用卡方比较；P＜0.05，差异有统计学意义。影响因素采用多因素Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 除性别及脑出血、脑血栓、脑栓塞等脑血管病史外，两组患者的各项基本资料对比，均无统计学差异（P＞0.05），表1。

2.2 两组患者相关指标比较 除TC、LDL- C、TG、HbA1c外，两组患者的其他指标均存在差异，差异具有统计学意义（P＜0.05），表2。

2.3 两组患者手术与预后情况比较 两组患者冠脉病变位置及手术情况对比无差异（P＞0.05），研究组患者术后MACE发生率明显高于对照组（P＜0.05），表3。

2.4 影响患者预后的相关因素多元Logistic回归分析 对两组患者行多元Logistic回归分析显示，FPG、hs-CRP水平升高，HDL-C水平下降，是发生氯吡格雷抵抗，影响患者预后的独立危险因素，表4。

3 讨论

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

项目 研究组（n=116）对照组（n=132）P值年龄（岁） 69.3±8.4 68.7±7.6 0.075男性（n，%） 68（58.62） 101（76.52） 0.031陈旧性心肌梗死（n，%） 22（18.97） 25（18.94） 0.283既往PCI史（n，%） 17（14.66） 19（14.39） 0.379吸烟史（n，%） 72（62.07） 82（62.12） 0.546高血压史（n，%） 74（63.79） 85（64.39） 0.351高血脂史（n，%） 61（52.59） 76（57.58） 0.682脑血管病史（n，%） 15（12.93） 20（15.15） 0.041心率（s）（次/min） 74.6±15.7 75.1±16.2 0.185收缩压（x ±s）（mmHg） 127.7±24.7 131.5±23.9 0.273 ST段抬高型心肌梗死（n，%） 70（60.34） 77（58.33） 0.731 Killip分级＞1（n，%） 30（25.86） 37（28.03） 0.592

表2 两组患者相关指标比较（±s）

表2 两组患者相关指标比较（±s）

注：TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；GSP：糖化血清蛋白；hs-CRP：超敏C反应蛋白

项目 研究组（n=116）对照组（n=132）P值TC（mmol/L） 4.63±0.86 4.52±0.73 0.541 LDL-C（mmol/L） 2.97±0.52 2.86±0.64 0.372 HDL-C（mmol/L） 0.74±0.28 1.53±0.47 0.004 TG（mmol/L） 2.45±1.03 2.38±0.87 0.463 FPG（mmol/L） 8.54±2.57 6.25±1.49 0.001 HbA1c（%） 7.25±1.63 7.14±1.57 0.357 GSP（mmol/L） 197.68±49.82 262.53±58.64 0.016 hs-CRP（mg/L） 2.17±1.43 3.84±1.69 0.006

表3 两组患者手术与预后情况比较（例）

表4 影响患者预后的相关因素多元Logistic回归分析

氯吡格雷主要通过抑制ADP-P2Y12受体来抑制血小板聚集，防止血栓形成[6]。研究表明[7]，氯吡格雷与阿司匹林联用能增强抗血小板能力。PCI手术虽能缓解冠心病患者的冠脉狭窄，但并未改变患者体内血液凝聚问题，仍有发生心梗的可能性。因此，目前临床上行PCI手术的患者，其术后已将氯吡格雷联合阿司匹林作为常规治疗手段。但有些患者应用氯吡格雷后疗效不佳，术后发生MACE的情况较多，极大影响了患者预后。Seshasai SR的研究表明[8]，氯吡格雷低反应对冠心病PCI术后患者的预后产生了不利的影响。但患者出现氯吡格雷抵抗的原因一直尚未明确，有学者对临床资料进行回顾分析时发现，合并了糖尿病的患者在PCI术后出现氯吡格雷抵抗的情况较未有糖尿病的患者多[9]。其主要机制包括：AA代谢增加；前列环素产生减少；黏附分子表达增加；通过凝血酶-抗凝血酶复合物刺激血小板活化，减弱氯吡格雷的敏感性。

在本研究中，研究组患者HDL-C水平明显低于对照组，FPG、GSP、hs-CRP水平明显高于对照组，可能是由于炎症反应的存在产生应激反应，导致体内血糖波动，引起HDL-C水平下降以及FPG、GSP升高。另外研究结果表明，两组患者的冠脉病变位置及手术情况对比无差异（P＞0.05），但研究组患者术后MACE发生率明显高于对照组（P＜0.05）。说明氯吡格雷抵抗会影响患者的预后。这与贾宁[10]的研究结果一致。另外有报道称[11]，患者PCI术后若出现再发的心肌梗死，其远期存活率也会降低。Tantry等[12]认为血小板反应性和PCI术后冠心病患者临床事件的显著相关性主要发生在术后30～60 d内。由于本研究仅对患者随访1年，因此仅对患者术后1年以内发生MACE的情况作了统计，结果显示，发生了氯吡格雷抵抗的患者其PCI术后1年内发生MACE的机率较高，但根据其他文献的报道，发生氯吡格雷抵抗的患者PCI术后5年的生存率也较低。这可能与患者PCI术后的抗血小板疗效欠佳，患者出现再发心肌梗死，影响远期生存率。为分析影响氯吡格雷抵抗患者预后的因素，我们对两组患者比较有统计学意义的指标进行多元Logistic回归分析，结果提示，FPG、hs-CRP水平升高，HDL-C水平下降是发生氯吡格雷抵抗，影响患者预后的独立危险因素。这说明合并有糖尿病以及体内存在炎症反应，HDL-C下降的患者，常预示患者的预后不良。因此，在临床上要对术后存在上述情况的应进行控制血糖水平，降低体内炎症反应等措施，从而改善患者预后。

综上所述，氯吡格雷抵抗对老年冠心病合并糖尿病患者冠脉介入治疗预后具有一定的影响，能增加患者术后MACE的发生，FPG、hs-CRP、HDL-C是影响患者预后的独立危险因素。临床上可对以上高危因素作针对性的预防措施来提高患者的生活质量，改善预后。

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Influence of clopidogrel resistance on prognosis and risk factor analysis in elderly patients with coronary heart disease complicated by diabetes after percutaneous coronary intervention

Huang Zhenglin*, Gao Yue,Zhang Haibo, Ren Ping, Long Yi.*Department of Cardiology, People's Hospital of Ya'an City, Ya,an 625000, China.

ObjectiveTo investigate the influence of clopidogrel resistance on prognosis and risk factor analysis in elderly patients with coronary heart disease (CHD) complicated by diabetes after percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsThe patients (aged＞60, n=248) were chosen from the Department of Cardiology of People’s Hospital of Ya’an City from May 2012 to May 2016, and then divided, according to inhibition rate of thrombelastogram (TEG), into study group (n=116, male 68, female 48 and average age=69.3±8.4) and control group (n=132, male 101, female 31 and average age=68.7±7.6). The clinical materials, glycolipid metabolism,inflammation indexes and incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) were compared between 2 groups.ResultsThe level of high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) was significantly lower, and levels of fasting plasma glucose (FPG), glycated serum protein (GSP) and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were significantly higher in study group than those in control group (P＜0.05). The incidence of MACE was significantly higher in study group than that in control group (P＜0.05). The multi-factor Logistic analysis showed that FPG, hs-CRP and HDL-C were independent risk factors influencing on prognosis.ConclusionClopidogrel resistance has some influence on prognosis, promote MACE incidence after PCI, and it is the independent risk factors influencing on prognosis in elderly patients with CHD complicated by diabetes.

Coronary heart disease; Diabetes; Clopidogrel resistance; Percutaneous coronary intervention

R641.4

A

1674-4055(2017)10-1226-03

1625000 雅安,雅安市人民医院心内科;2625000 雅安,雅安市人民医院新生儿科

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.23

本文编辑：孙竹