果崇慧 杨 青

(河北省秦皇岛市工人医院药剂科，河北 秦皇岛 066200)

丹参注射液辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察及对远期神经发育行为的影响

果崇慧 杨 青1

(河北省秦皇岛市工人医院药剂科，河北 秦皇岛 066200)

目的观察丹参注射液辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的临床疗效及对远期神经发育行为的影响。方法将129例HIE患儿随机分为2组，2组患儿均行“三支持”“三对症”处理，并加用胞二磷胆碱注射液，在此基础上对照组57例加用维生素E口服及维生素C静脉滴注治疗，治疗组72例在对照组用药基础上予丹参注射液静脉滴注。2组均治疗14 d，比较2组临床症状恢复正常或消失时间，包括意识、肌张力、原始反射；采用新生儿行为神经测定(NBNA)评分法评价2组治疗前后神经功能的变化情况，并统计疗效。对患儿随访1年，采用Gesell发育量表对患儿发育情况进行评价，统计后遗症发生情况。结果治疗组总有效率87.50%，高于对照组(64.91%，Plt;0.05)。治疗组患儿意识清醒、肌张力及原始反射恢复正常的时间均早于对照组(Plt;0.05)。2组治疗7、14 d后NBNA评分均明显升高(Plt;0.05)，治疗组治疗7、14 d后NBNA评分均高于对照组(Plt;0.05)。2组12个月随访时粗动作能、细动作能、应物能、言语能及应人能各项DQ值均高于本组随访3个月(Plt;0.05)。随访6、12个月时，治疗组各项DQ值均高于对照组(Plt;0.05)。治疗组智力低下、脑瘫发生率及后遗症发生率均低于对照组(Plt;0.05)。结论在常规西医治疗基础上联合丹参注射液治疗HIE疗效确切，有利于改善患儿神经发育情况，降低后遗症的发生。

丹参注射液；婴儿,新生；缺氧缺血,脑；中西医结合疗法

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE)是临床常见的新生儿脑部缺氧缺血性损伤，在发达国家中发病率为1‰～2‰，发展中国家则更高，死亡率和致残率比较高，严重威胁新生儿的生命健康。据统计每年因HIE死亡的病例99%发生在发展中国家，而存活者往往留有不同程度的脑损害，如脑瘫、癫痫、智力低下等，而非残疾儿童的反应力和学习能力也均低于正常儿童，语言、记忆和感觉运动能力落后，成为困扰临床的棘手问题[1-2]。但HIE发病机制复杂，目前尚无特效疗法，主要在3项支持疗法的基础上予亚低温、胞二磷胆碱、脑活素等来恢复神经细胞的能量代谢，促进受损神经细胞的修复和再生，但预后不良率仍较高，因此需要寻找更有效的药物或方法进行神经保护[3-5]。丹参注射液有清除自由基、改善血液流变学等作用，“九五”攻关项目HIE治疗协作组建议在HIE患儿出生后24 h可应用丹参注射液，以改善脑血流，从而消除神经细胞能量代谢障碍[6]。近年来，大量临床试验研究显示，丹参注射液佐治新生儿HIE取得较好的疗效，但Meta分析显示，这些临床试验研究多数存在实施偏倚或测量偏倚等缺陷，不足以将其推荐为HIE治疗的常规药物，需要更多设计良好、规模较大的多中心随机对照试验研究进一步加以验证[7]。2015-03—2016-03，我们在常规西医治疗基础上采用丹参注射液佐治HIE 72例，并与常规西医治疗57例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部129例均为河北省秦皇岛市工人医院新生儿科(66例)及河北省秦皇岛市妇幼保健院新生儿科(63例)治疗的HIE患儿，随机分为2组。治疗组72例，男39例，女33例；自然分娩48例，剖宫产24例；住院时年龄0～24 h 38例，25～48 h 21例，49～72 h 13例；出生时体质量2.6～4.1 kg，平均(3.43±1.55) kg；轻度窒息33例，中度窒息25例，重度窒息14例；病情严重程度：轻度36例，中度28例，重度8例。对照组57例，男30例，女27例；自然分娩38例，剖宫产19例；住院时年龄0～24 h 33例，25～48 h 15例，49～72 h 9例；出生时体质量2.5～4.0 kg，平均(3.37±1.63) kg；轻度窒息28例，中度窒息19例，重度窒息10例；病情严重程度：轻度30例，中度22例，重度5例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 ①所有病例均依据中华医学会儿科学会新生儿学组制订的HIE诊断标准确诊[8]，并经头颅CT、MRI证实且确诊；②足月儿，不存在先天畸形,新生儿Apgar评分≤7分；③长年居住本地，能坚持随访者；④本研究经本院医学伦理委员会批准，新生儿家属同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 排除足月小样儿、糖尿病妊娠儿、产伤史儿、严重宫内感染、电解质紊乱；蛛网膜下腔出血、脑室内出血或脑实质出血等非窒息所致颅内出血；遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤；合并有严重感染、先天性畸形；患血液系统疾病、严重贫血及恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 2组患儿均行“三支持”“三对症”处理[5]。根据医嘱在患儿出生后24 h加用胞二磷胆碱注射液(长春大政药业科技有限公司，国药准字H22026208)0.1～125 mg+10%葡萄糖注射液50 mL，每日1次静脉滴注。

1.3.1 对照组 维生素E软胶囊(湖南中和制药有限公司，国药准字H43021652)50 mg刺破后滴入口腔，每日2次；维生素C注射液(山西惠瑞药业有限责任公司,国药准字H14020492)0.5 g/(kg·d)，加入5%葡萄糖注射液50 mL静脉滴注,30 min滴完，每日1次。

1.3.2 治疗组 在对照组用药基础上丹参注射液(正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020177)1～2 mL/(kg·d)+10%葡萄糖注射液10倍稀释后缓慢静脉滴注，每日1次。

1.3.3 疗程 2组均7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状 比较2组患儿临床症状恢复正常或消失时间，包括意识、肌张力、原始反射。

1.4.2 新生儿行为神经测定(NBNA) 采用NBNA评分法评价2组患儿治疗前后神经功能变化情况。方法：研究人员统一学习NBNA评分标准及操作方法，治疗7、14 d后进行评定。该项评分共5个部分，包括行为能力6项、主动肌张力4项、被动肌张力4项、原始反射3项、一般状态3项，每项分为0～2分，总分40分，lt;35分为异常[9-10]。

1.4.3 发育情况 对患儿随访1年，第3、6、12个月采用Gesell发育量表对患儿的发育情况进行评价，该量表主要诊断5个行为领域，即粗动作能和细动作能、应物能、言语能、应人能，每个行为模式以正常行为模式为标准鉴定观察到的行为模式，以年龄来表示，然后与实际年龄相比，算出发育商数(DQ)，DQ=(发育年龄/实际年龄)×100。DQlt;85表明可能有某些器质性损伤，DQlt;75表明有发育落后[11]。

1.4.4 后遗症发生情况 随访1年，统计2组后遗症发生情况，包括智力低下、脑瘫、癫痫。

1.5 疗效标准 显效：1个疗程后，患儿意识基本恢复，抽搐停止，呼吸规则，肌张力、原始反射恢复正常；有效：1个疗程后，患儿意识转清，抽搐减轻，肌张力、原始反射部分改善；无效：未达到上述有效标准，或继续恶化[8]。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

与对照组比较，*Plt;0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组主要症状消失或恢复正常时间比较 见表2。

组 别n意识肌张力原始反射治疗组725．61±1．55∗4．38±1．87∗5．89±0．62∗对照组577．57±2．646．15±1．237．22±1．14

与对照组比较，*Plt;0.05

由表2可见，治疗组患儿意识清醒、肌张力及原始反射恢复正常的时间均早于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。

2.3 2组治疗前及治疗7、14 d后NBNA评分比较 见表3。

表3 2组治疗前及治疗7、14 d后NBNA评分比较 分

与本组治疗前比较，*Plt;0.05；与对照组同期比较，△Plt;0.05

由表3可见，2组治疗7、14 d后NBNA评分均明显升高，差异有统计学意义(Plt;0.05)。治疗组治疗7、14 d后NBNA评分均高于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。

2.4 2组Gesell发育量表DQ值比较 见表4。

治疗组(n=72)3个月6个月12个月对照组(n=57)3个月6个月12个月粗动作能81．34±6．5583．83±5．43△91．45±9．52∗△75．65±5．4777．57±11．2083．23±6．75∗细动作能80．75±4．4384．32±7．04△97．23±7．34∗△74．44±7．8175．66±8．3190．43±9．38∗应物能80．49±7．6283．29±6．53△88．36±8．46∗△73．17±9．2476．14±7．2380．81±7．47∗言语能91．04±9．7196．45±8．41△101．53±12．04∗△85．39±11．3289．35±6．1492．72±9．32∗应人能82．31±7．3486．73±7．31△91．72±9．53∗△78．51±6．5577．63±12．4282．57±10．50∗

与本组随访3个月比较，*Plt;0.05；与对照组同期比较，△Plt;0.05

由表4可见，2组12个月随访时粗动作能、细动作能、应物能、言语能及应人能各项DQ值均高于本组随访3个月时，差异有统计学意义(Plt;0.05)。2组随访3个月时组间各项DQ值比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)；随访6、12个月时，治疗组各项DQ值均高于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。

2.5 2组随访后遗症发生情况比较 见表5。

表5 2组随访后遗症发生情况比较 例(%)

由表5可见，治疗组智力低下、脑瘫发生率及后遗症发生率均低于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。

3 讨 论

HIE发病机制复杂，至今尚未阐明，一般认为是多种综合性的因素所导致。目前研究显示包括体液因子(如内皮素与一氧化氮、内源性一氧化碳、β-内啡肽、神经肽)、免疫学因子(如肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、白细胞介素6、白细胞介素10)、神经细胞凋亡等在其发病过程中发挥着重要作用[12]。近年来，随着研究的深入，缺血性再灌注损伤受到广泛关注。临床及动物实验研究均证实，新生儿脑缺血后再灌注时产生大量的氧自由基，同时在缺氧状态下氧自由基清除物超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，造成氧自由基大量聚集，通过脂质过氧化产生大量脂质过氧化物，破坏脑组织细胞膜的完整性，导致脑损伤。在氧自由基的作用下，细胞膜破坏，细胞膜对Na+、Ca2+以及大分子物质通透性增加，一方面使细胞发生毒性水肿，另一方面诱导兴奋性氨基酸的释放，通过受体依赖性途径及线粒体通路加速神经元的坏死[13]。同时细胞内钙超载干扰线粒体的氧化磷酸化，使三磷酸腺苷(ATP)生成减少，破坏神经元功能；可激活多种钙依赖性降解酶，导致基质水解，细胞结构完整性的破坏，导致细胞死亡或凋亡。此外，脑局部缺氧时，红细胞膜钠-钾三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)及钙离子三磷酸腺苷酶(Ca2+-ATP酶)活性降低或丧失，红细胞膜内Na+、Ca2+蓄积，可致红细胞水肿或变硬，红细胞变形指数下降，继而使血流缓慢，血液黏度增加，进一步加重脑缺血[14]。沈伊娜等[15]研究显示，新生儿HIE极期抗氧化功能下降，清除氧自由基的能力降低，脂质过氧化物增多，提示氧自由基参与HIE脑损伤的病理过程，为HIE治疗中应用氧自由基清除剂的使用提供了依据。因此，针对HIE发病机制及特点，其治疗的关键在于改善微循环，恢复脑血流，改善脑细胞氧自由基损害，逆转神经细胞损伤。目前，运用于临床的氧自由基清除剂主要为维生素E、维生素C，在HIE的治疗中，维生素E能够通过提高谷胱甘肽过氧化物酶活性而达到清除氧自由基的目的；维生素C通过提高超氧化物歧化酶(SOD)活性或水平，增强机体清除氧自由基能力，2种维生素之间具有协同作用[16]，但二者均对血液循环的改善无作用。“三对症”“三支持”治疗有利于维持周身和各脏器足够的血流，保证机体内环境稳定，积极控制窒息缺氧导致的各种神经症状及多器官功能损害[5]。应用促进神经细胞代谢药物胞二磷胆碱有利于改善脑血管张力，增加脑血流量，提高脑细胞线粒体呼吸功能，增加摄氧量，改善脑代谢，促进受损神经细胞功能的恢复[17]。

我国传统中医学并无HIE的相关研究及记载，现代中医学教材也无本病相关的系统论述，我们分析该病患儿急性期过度兴奋，表现为抖动，抽搐，肌力增高，牙关紧闭，腰直身僵，缓解期患儿表现为反应差，活动少，肢体无力，认为该病为本虚标实之证。急性期以标实为主，缓解期为本虚，并将其归为惊风、胎弱、胎惊、胎搐等范畴。主要病机可归纳为先天禀赋不足，五脏不成，血脉不敛，或母体感染，外夹风邪，伤及胎儿，加之产前产时损伤，导致气血不足，血脉瘀阻，虚极生风上扰而致惊风，若治疗不及时，阳气不运，脾肾阳虚，脾虚则肉瘠，肾虚则髓空，出现运动系统发育落后、自主运动减少、肌张力异常、手软脚软等“五迟五软”症状。因此，其急性期的治疗应以治标祛邪为主，即活血化瘀，安神定惊。丹参是中医临床常用的活血化瘀中药，苦，微寒，入心、肝经，具有活血祛瘀、调经止痛、凉血消肿等功效，多用于胸痹心痛、脘腹胁痛、癥瘕积聚、月经不调。随着现代中医学对其药理研究的深入发现，其在改善成人脑部血液循环方面疗效显著，广泛用于心脑血管疾病的治疗，疗效肯定。丹参注射液临床主要用于冠心病心绞痛和心肌梗死、脑血管意外等疾病的治疗，近年来的文献资料报道，该药在许多新生儿疾病中具有较好的效果和应用前景，治疗HIE显示了良好的脑保护作用。现代药理研究显示，丹参注射液能够减少血小板聚集，抗血栓形成，扩张小血管，降低患儿脑血流阻力指数，提高脑血流速度，增加缺血区血流供给，改善缺血区的血液供应及组织细胞对氧的利用，减轻或阻断缺氧缺血对脑细胞的损害，减少脑水肿，增加脑内ATP含量，调节脑缺血后单胺类神经递质及兴奋性氨基酸含量,有利于神经功能恢复，阻断HIE的发病过程，缩短病程；同时丹参注射液还是钙通道阻滞剂和氧自由基清除剂，丹参酮及丹酚酸成分具有很强抗脂质过氧化和清除自由基作用；丹参其有效成分可影响细胞膜通透性，阻断细胞外钙离子内流，使细胞内游离钙浓度维持在正常范围之内，从而阻断细胞内钙超载这一重要环节，对脑水肿和继发性脑损伤起到治疗作用；丹参素还能抑制红细胞的钙内流，使红细胞游离钙浓度降低，进而增强红细胞变形能力，降低血液黏稠度[18-19]。

鉴于以上HIE的发病机制及丹参注射液的作用机制，本研究以丹参注射液辅助治疗HIE，结果显示，治疗组的患儿临床总有效率高于对照组，治疗组患儿意识清醒、肌张力及原始反射恢复正常的时间均早于对照组，NBNA评分升高更加明显；远期随访显示，治疗组患儿神经功能发育情况更佳，后遗症智力低下、脑瘫的发生率也更低(Plt;0.05)。提示在常规治疗的基础上，加用丹参注射液治疗HIE优势更加明显，尤其有利于改善患儿神经发育情况，降低后遗症的发生，这与其拮抗HIE缺血再灌注损伤中的氧自由基损伤、血液循环障碍、钙离子内流相关。

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2017-06-12)

(本文编辑：李珊珊)

EffectsofSalviaInjectionasanadjuvanttherapyonneonatalhypoxicischemicencephalopathyandlong-termneurodevelopmentalbehavior

GUOChonghui*,YANGQing.

*DepartmentofPharmacy,QinhuangdaoCityWorkers'HospitalinHebeiProvince,Hebei,Qinhuangdao066200

ObjectiveTo observe the effects of Salvia Injection as an adjuvant therapy on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) and it effects on long-term neurodevelopmental behavior.Methods129 cases of neonatal HIE were randomly divided into two groups, the two groups of children were managed by "three support", "three symptomatic", and added Citicoline injection, on this basis 57 cases in the control group were treated by vitamin E oral and vitamin C intravenous drip, 72 cases in the treatment group were treated by Salvia Injection intravenous drip on the basis of the control group. The treatment course was 14 d in two groups. The times of clinical symptoms returning to normal or disappearing including consciousness, muscle tone and primitive reflex were compared in two groups. The neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) was used to evaluate the changes of neurological function before and after treatment in two groups, and the clinical effects were evaluated. Children were followed up for 1 year and the Gesell Development Scale was used to evaluate the development of children, and the occurrence of sequela was evaluated.ResultsThe total effective rate in the treatment group (87.50%) was higher than that in the control group (64.91%,Plt;0.05). The times of consciousness, muscle tone and primitive reflex returning to normal in the treatment group were earlier than that in the control group (Plt;0.05). Compared with before treatment, the NBNA scores after treatment 7 d and 14 d were significantly increased in the two groups (Plt;0.05), and the NBNA scores after treatment 7 d and 14 d in the NBNA scores after treatment 7 d and 14 d were higher than that in the control group (Plt;0.05). The developmental quotient (DQ) values of the Gesell Development Scale at 12 months follow-up were higher than those at 3 months follow-up in the two groups (Plt;0.05). The DQ values at 6 months and 12 months follow-up in the treatment group were higher than those in the control group (Plt;0.05). The incidences of hypophrenia, cerebral palsy and sequelae in the treatment group were lower than that in the control group (Plt;0.05).ConclusionRoutine western medicine treatment combined with Salvia injection has exact effects on the treatment of HIE, which is conducive to improving children's neurological development, reduce the occurrence of sequelae.

Salvia injection; Baby; Neonatal; Hypoxic-ischemic; Brain;Combined therapy of Chinese and western medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.011

1 河北省秦皇岛市妇幼保健院产科，河北 秦皇岛 066000

果崇慧(1969—)，女，副主任药师。研究方向：新生儿缺血缺氧性脑病的临床研究。

R722.105.8

A

1002-2619(2017)10-1485-05